피라맥스
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1. 소개
국내 신약 16호이자 WHO FDA EMA 인증을 받았으며, 아프리카 7개국에서 말라리아 1차 치료지침으로 선정된 4세대 말라리아 치료제이다.
신풍제약이 WHO 파트너로 선정되어 2000년 WHO와 신약개발 프로젝트에 대한 협약을 체결한 후, 2001년 스위스 비정부 기구인 MMV(Medicines for Malaria Venture)가 전 임상부터 등록까지 개발 비용에 대한 모든 연구비를 지원하여 2000년 개발에 돌입 10년만에 2011년 8월 17일 탄생한 국내 신약 16호 말라리아치료제. 피로나리딘인산염과 알테수네이트를 3:1의 비율로 만든 복합제다.
다만 아디다스 모기가 판치는 전방지역을 제외하면 딱히 말라리아 걱정이 없는 국내판매량은 매우 낮은 수준. 원래 국내 시판도 안하다가 최근 코로나19 치료제로 부각되면서 사재기 현상으로 피라맥스의 국내 판매량이 급상승했다.
2021년 의약품 통계데이터 유비스트에 따르면 기사 지난해 피라맥스정 처방액은 총 6억1339만원을 기록했다고 한다.[4]
피라맥스정은 FDA승인 이후 지금까지(2011년~2020년) 말라리아 치료제 등으로 쓰이면서 별다른 부작용이 발견되지 않았다. WHO
2. 관련 논문
2.1. 피라맥스 In vitro 논문
'''1. Pyronaridine and artesunate are potential antiviral drugs against COVID-19 and influenza'''고려대병원논문
고려대 의과대학, 대한민국 질병본부관리청, 신풍제약에서 발표한 논문
피라맥스가 코로나(COVID-19)와 독감에 치료효과를 보였다. 이는 중요한 키포인트이다. 추운 계절에 유행하는 독감은 코로나와 증세가 비슷해 명확한 구별이 어려운 상황이 발생한다. 논문에서는 피라맥스가 코로나와 독감을 신속히 제어하고, 감염증상과 호흡기부전을 동시에 개선시키는 효과를 보였다고 투고하였다.
'''2. Repurposing Antimalarials to Tackle the COVID-19 Pandemic'''Trends in Parasitology 논문추가테이블
Trends in parasitology지 2021년 1월 볼륨 37, 1호에 정식 학술지 (IF:6.918) 어느정도의 학술지인지는 기사 확인.
연구팀은 '''사람 폐 세포(Calu-3 cell)'''에 '''바이러스를 감염시키고 약물을 투여'''[5]해 경과를 살폈다. 그 결과, 피로나리딘과 알테수네이트가 하이드록시클로로퀸보다 각각 16배, 57배 강한 항바이러스 효과를 보였다.
이어 연구팀은 알테수네이트가 코로나19 치료제로 쓰이고 있는 스테로이드 '덱사메타손'과 유사한 기능을 한다고 주장했다. 연구팀이 폐 세포가 손상된 쥐를 대상으로 한 시험에서 알테수네이트가 사이토카인폭풍을 일으키는 요인을 억제했다고 전했다. 코로나19는 호흡기 상피세포에 부착, 침투해 상기도 감염 증상을 일으킨다. 건강한 사람은 이 단계에서 감기처럼 앓고 지나가지만 심해지면 중증의 염증 반응이 일어난다. 이때 사이토카인 등 염증 매개 물질이 과도하게 분비되면 패혈증·저혈압이나 각종 장기부전 상태가 되며 사망에 이를 수 있다. 이런 경우를 사이토카인폭풍이라고 하는데, 대부분 젊은 사람에게서 생길 가능성이 크다고 알려져 있다.
현재 이런 중증의 염증 치료에는 덱사메타손 같은 스테로이드가 사용되고 있는데, 알테수네이트가 비슷한 치료효과를 나타내 주목할 만하다는 게 연구팀의 설명. 연구팀은 "덱사메타손은 산소 공급이 필요한 코로나19 중증 환자의 생존율을 향상하는 데 쓰인다"며 "알테수네이트는 덱사메타손과 유사한 효과를 보일 수 있지만, 부작용은 그보다 적은 것으로 보인다"고 설명했다.
연구팀은 또 코로나19 질병 진행 과정을 4단계로 나눠 피로나리딘·알테수네이트의 치료 가능성을 타진했다. 피로나리딘·알테수네이트 복합은 ▲1단계 감염됐으나 무증상(Presymptomatic) ▲2단계 바이러스성 폐렴(Viral pneumonia)에서, 알테수네이트는 ▲3단계 진행성 호흡부전(Progressive respiratory failure) ▲4단계 성인 호흡곤란증후군 및 복합장기부전(ARDS and MOF)에서 치료제로서의 가능성이 높다고 주장했다.
2.2. 피라맥스 In vitro 논문 해석
'''Pyronaridine and artesunate are potential antiviral drugs against COVID-19 and influenza'''고려대병원논문
이 논문은 실제 수치 측정이 있는 실험논문으로써 먼저 실험 조건과 각종 수치 측정법, 용어를 알아야 이해한다.
먼저 실험의 결론부터 말하자면 다음과 같다.
이 In vitro 실험은 인간폐세포 Calu-3를 사용했다는 점과 SARS-COV-2를 1시간 선감염 후약물처치를 했다는 점에 큰 의의가 있다.Interestingly, in Calu-3 cells, while hydroxychloroquine did not show antiviral effect against SARS-CoV-2 at concentrations of less than 100 μM, pyronaridine and artesunate were highly effective against SARS-CoV-2.
흥미롭게도 Calu-3 세포에서는 hydroxychloroquine이 100μM 미만의 농도에서 SARS-CoV-2에 대한 항 바이러스 효과를 나타내지 않았지만, pyronaridine과 artesunate는 SARS-CoV-2에 대해 매우 효과적이었습니다.
'''Vero 세포[10]와 Calu-3 세포에 SARS-COV-2를 투여해 1시간 동안 감염시키고, 그 뒤에 PYR, AS, HQ 등의 약물을 처리'''하여 감염 후 24시간, 48시간에 꺼내어 RT-PCR 검사를 통해 RNA 바이러스 억제율을 측정했다.
Vero or Calu-3 cells were infected with SARS-CoV-2 at 0.01 or 0.1 of multiplicity of infection (MOI), respectively. After 1 h, the cells were washed three times with DMEM and maintained with DMEM containing 2% FBS (2% FBS-DMEM).
Vero 또는 Calu-3 세포는 각각 0.01 또는 0.1의 감염 다중도 (MOI)에서 SARS-CoV-2로 감염되었습니다. 1 시간 후, 세포를 DMEM으로 3 회 세척하고 2 % FBS (2 % FBS-DMEM)를 포함하는 DMEM으로 유지 하였다.
Subsequently, the cells were treated with serial two-fold dilutions of pyronaridine, artesunate, or hydroxychloroquine (starting concentration = 100 μM). At 24 and 48 hpi, viral RNAs in the cell supernatants were quantified by real-time RT-PCR
이어서, 세포를 피로 나리 딘, 아르테 수 네이트 또는 하이드 록시 클로로퀸 (시작 농도 = 100μM)의 연속 2 배 희석액으로 처리했습니다. 24 및 48 hpi에서 세포 상층 액의 바이러스 RNA를 실시간 RT-PCR로 정량화했습니다.
[ 각 성분별 항바이러스효과 그래프 ]
현재 B가 Calu-3 세포에 대한 결과로서 그래프 y축 왼쪽의 파란색 Inhibition(%)은 억제율을, y축 오른쪽 빨간색 Cell ratio(%)는 세포가 죽은 비율, 즉 독성을 뜻한다. 감염 후 24시간 지난 것 위쪽, 감염 후 48시간 지난 것이 아래쪽이다.
측정값을 보면 피로나리딘의 억제효과 24 hpi에서 : IC50=6.413μM, CC50=43.08μM 및 SI=6.718) 48 hpi에서 : IC50=8.577μM, CC50> 100μM 및 SI> 11.66)이다. 피로나리딘 단일 성분으로는 100% 억제가 안되는 것을 확인할 수 있다.
알테수네이트는 더욱 뛰어났다. 알테수네이트의 억제 효과 24 hpi에서: IC50=1.76μM, CC50 > 100 μM 및 SI> 56.82; 및 48 hpi에서 : IC50=0.453 μM, CC50> 100μM 및 SI> 220.8 로서 굉장히 적은 양의 농도로 뛰어난 효과를 보였고, 알테수네이트 농도가 100μM을 넘겨도 세포가 전부 살아있었다. 그러나 알테수네이트 단일 성분으로는 아무리 농도를 올려도 80~85퍼센트 억제에 머무르는 것을 확인할 수 있다. 이에 반해 HCQ는 효과가 거의 없었다. 단, 원숭이 신장세포 Vero 셀에서는 두 성분보다 더 뛰어났다.
>이 그래프에서 24hpi기준으로 피로나리딘 10~20μM에서 억제율 90%, 알테수네이트 1.76μM에서 50% 억제율을 보였으며, 48hpi기준으로 피로나리딘 10μM에서 억제율 90%, 알테수네이트 0.9μM에서 85%의 억제율을 보였다.
>이 농도가 In vivo실험에서 조직에 도달해야할 농도이다. 그리고 피라맥스 하루 3알씩 3일간 먹으면 충분히 도달하는 것으로 투여량실험논문을 통해 알 수 있다.
2. 단일AS 첨가시간분석 & PYR+AS 조합비율 효과분석
[AS TtA & P+A 비율조합 그래프]
위쪽 그래프는 알테수네이트 단일 성분의 첨가시간 분석 그래프다. 알테수네이트의 SI값이 놀라울 정도여서 단일성분으로 실험한 것으로 감염 후 언제까지 투여했을 때 효과를 보는가에 대한 분석이다. 그 결과 감염 12시간내에 투여하면 90%이상의 억제율을 보였으며, 100%는 달성하지 못했다. 감염 후 24시간이 지난 상태에서 투여하면 억제율이 50%로 감소했으며, 36시간이 지난 후 투여시 억제율이 0%에 가깝게 되었다.
>Monolayered Calu-3 cells was inoculated with SARS-CoV-2 at a 0.1 MOI. The inoculum was discarded after 1 h, and the cells were washed with DMEM three times and maintained with DMEM containing 2 % FBS. Artesunate (12.5 μM) were then added to the cell supernatants at 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, and 36 hpi. The cell supernatants were harvested 48 h later from each drug-addition time point, and virus titers were determined by the plaque assay in Vero cells.
>단층 Calu-3 세포에 0.1 MOI로 SARS-CoV-2를 접종했습니다. 접종 물은 1 시간 후 폐기하고, 세포를 DMEM으로 3 회 세척하고 2 % FBS를 포함하는 DMEM으로 유지 하였다. Artesunate (12.5 μM)를 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24 및 36 hpi에서 세포 상청액에 첨가했습니다. 세포 상청액은 각 약물 첨가 시점에서 48 시간 후에 수확되었고, 바이러스 역가는 Vero 세포에서 플라크 분석에 의해 결정되었습니다.
아래쪽 그래프는 피로나리딘과 알테수네이트를 조합비율을 달리하여 Vero 세포에서 항바이러스 효과를 측정한 것이다. Vero 세포에서 단일 성분으로 실험했을 때는 HCQ에 비해 바이러스 억제율이 떨어졌다.[11] 그런데 피로나리딘과 알테수네이트를 조합하니 Vero 세포에서 100% 억제율을 보였다. 두 성분의 조합이 더 큰 시너지 효과를 일으켜 항바이러스 효과를 높였다는 뜻이다.
왼쪽에서 4번째 P10+A3.3이 피라맥스 성분비 3:1과 일치하며 바이러스 100% 억제율을 보였다. 물론 다른 비율의 조합도 100% 억제율을 보였지만, 3:1의 비율의 의의는 시판되는 피라맥스 제품 그대로 사용하면 SARS-COV-2 바이러스를 100% 억제할 수 있다는 이야기다. [#s-5.6|투여량실험논문]]을 통해 말라리아 용법 그대로 사용하면 100% 억제 농도에 도달한다.
또 고무적인 것은 지속성이다. 피로나리딘 + 알테수네이트의 조합은 투여 후 48시간까지 바이러스 억제율 100%가 지속되었다.
피라맥스의 혈중반감기가 17일인 것을 고려하면 예방효과까지 기대할 수 있다.
>Monolayered Vero cells was inoculated with SARS-CoV-2 at a 0.01 MOI. The inoculum was discarded after 1 h, and the cells were maintained with DMEM containing 2 % FBS. Various concentration combinations of pyronaridine and artesunate (for pyronaridine and artesunate concentrations: 33 μM + 10 μM; 10 μM + 33 μM; 10 μM + 10 μM; 10 μM + 3.3 μM; 3.3 μM + 33 μM; 3.3 μM + 10 μM; and 3.3 μM + 3.3 μM) were then added to the cell supernatants, and the cell supernatants harvested at 24 and 48 hpi were used for the qRT-PCR analysis.
>단층 Vero 세포는 0.01 MOI에서 SARS-CoV-2로 접종되었습니다. 접종 물은 1 시간 후에 폐기되었고, 세포는 2 % FBS를 포함하는 DMEM으로 유지되었다. 피로 나리 딘과 아르테 수 네이트의 다양한 농도 조합 (피로 나리 딘 및 아르테 수 네이트 농도의 경우 : 33 μM + 10 μM; 10 μM + 33 μM; 10 μM + 10 μM; 10 μM + 3.3 μM; 3.3 μM + 33 μM; 3.3 μM + 10 μM; 3.3 μM + 3.3 μM)을 세포 상청액에 첨가하고 24 및 48 hpi에서 수확 한 세포 상청액을 qRT-PCR 분석에 사용했습니다.
[인플루엔자 항바이러스 효과 비교그래프]
이 실험 역시 Calu-3 세포에 인플루엔자를 먼저 감염시키고, 1시간 뒤에 각 약물을 12.5, 6.25, 3.13, 1.56 μM 농도를 다르게 넣어 각각 24시간, 48시간, 72시간 뒤에 수확하고 바이러스 억제율을 측정하였다. 대조군 약으로 사용된 Oseltamivir는 우리가 잘 아는 타미플루이다. 인플루엔자 전용 치료제라 그런지 100% 억제율을 자랑한다.
피로나리딘은 감염 후 12.5μM의 농도로 처치하고나서 24시간까지는 억제율 90%지만, 48시간, 72시간 그래프가 없는 것으로 보아 단일성분으로서의 항인플루엔자 지속효과는 떨어지는 듯 하다.
알테수네이트는 농도가 모든 농도가 50%이상의 억제율을 유지했으며 항인플루엔자 효과가 72시간까지도 지속되었다. 피라맥스 복용 시 알테수네이트 초기 농도는 4.0μM 이므로혈중농도 3.13μM 그래프의 24시간 수치로 보면 70%의 인플루엔자 억제율을 보인다.
각각의 단일 성분으로는 타미플루에 비해 떨어지지만, 피라맥스는 복합제이며 이 둘의 시너지 효과가 vero셀에서 SARS-COV-2의 100% 사멸을 보여준 것을 생각하면 인플루엔자 역시 더 큰 시너지 억제율이 있을 것으로 예상된다.
>Monolayered Calu-3 cells was inoculated with influenza virus at a 0.1 MOI for 1 h. Then, the inoculum was discarded, and the cells were maintained with 0.3% FBS-DMEM. Serial two-fold dilution from 12.5 μM to 1.56 μM of pyronaridine, artesunate, or oseltamivir carboxylate were added to the cell supernatants, and the cell supernatants were harvested at 24, 48, and 72 hpi for virus titration by the plaque assay in MDCK cells. A virus only group was treated with DMEM.
>단층 Calu-3 세포에 인플루엔자 바이러스를 0.1 MOI에서 1 시간 동안 접종했습니다. 그 후 접종 물을 버리고 0.3 % FBS-DMEM으로 세포를 유지 하였다. 12.5 μM에서 1.56 μM의 pyronaridine, artesunate 또는 oseltamivir carboxylate의 연속 2 배 희석액을 세포 상청액에 첨가하고 세포 상청액을 MDCK 세포에서 플라크 분석에 의한 바이러스 적정을 위해 24, 48 및 72 hpi에서 수확했습니다. . 바이러스 전용 그룹은 DMEM으로 처리되었습니다.
기존논문들의 리뷰논문으로서 핵심은 이기사에서 잘 설명하고 있다.
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피로나리딘·알테수네이트 복합은 ▲1단계 감염됐으나 무증상(Presymptomatic) ▲2단계 바이러스성 폐렴(Viral pneumonia)에서, 알테수네이트는 ▲3단계 진행성 호흡부전(Progressive respiratory failure) ▲4단계 성인 호흡곤란증후군 및 복합장기부전(ARDS and MOF)에서 치료가능성이 높다.
There is now sufficient evidence for the effectiveness of ACTs, and in particular artesunate/pyronaridine, to support clinical studies for COVID-19 infections.
현재 COVID-19 감염에 대한 임상 연구를 지원하기 위해 ACT, 특히 artesunate / pyronaridine의 효과에 대한 충분한 증거가 있습니다.
2.3. 피라맥스 In vivo 투여용량과 혈중농도
'''1. Pharmacokinetic Interactions between Primaquine and Pyronaridine-Artesunate in Healthy Adult Thai Subjects'''논문
In vivo 논문으로 건강한 성인에게 피라맥스를 먹인 후 피를 뽑아 혈중농도와 반감기를 측정한 논문이다.
[피라맥스혈중농도]
'''2. Review of pyronaridine anti-malarial properties and product characteristics'''논문'''아래 2, 3 논문과 데이터를 합친 결론은 피라맥스 하루 3알씩 3일간 먹으면 혈중농도 1~2 uM 에 도달한다는 것이다.'''
In vivo 논문으로 건강한 성인에게 피라맥스를 먹였을 때 혈중농도와 조직 내 농도를 측정한 논문이다.
A further study of pyronaridine as a single oral dose (400 mg) given to a healthy volunteer found a Cmax in plasma of 495.8 ng/ml at a Tmax of 0.5 h.
Quantitative whole body phosphor imaging, following oral administration of 14 C-pyronaridine to non-pigmented and pigmented rats showed concentrations of radioactivity were greater than 10-fold higher in tissues than in blood.
또한, 쥐를 이용한 동물실험에서 C14피로나리딘[12]
을 먹이고 전신 형광체 영상화를 해보니 혈액보다 조직이 10배 이상 높았다는 결과가 나왔다.
10~20 uM 에 도달한다.The highest concentrations of radioactivity were achieved in the liver, spleen, adrenal gland, kidney and thyroid gland, with half-lives of elimination between 137 and 231 h.
그 형광발현이 폐, 간, 신장, 갑상선 등 조직에서 가장 높은 농도였다. 반감기는 137~231 시간이다.
'''3. Population Pharmacokinetics of Pyronaridine in Pediatric Malaria Patients'''논문'''즉, 피로나리딘은 혈중농도보다 조직내농도가 10배 더 높으며 조직내에 축적된다.'''
In vivo 논문으로 소아에게 과립형 피라맥스(60/20mg)를 먹인 후 피를 뽑아 혈중농도와 반감기를 측정한 논문이다.
[소아피라맥스혈중농도]
'''4. Absorption, Distribution, Excretion, and Pharmacokinetics of -Pyronaridine Tetraphosphate in Male and Female Sprague-Dawley Rats'''논문
쥐를 이용한 In vivo 실험으로 피로나리딘 인산염이 어떤 조직에 얼마나 축적되는지 암컷쥐와 수컷쥐를 통해 알아본 논문이다. 신풍제약에게 피로나리딘 인산염(PNDP)의 염기를 제공받고, 한국원자력 연구소에서 방사성 동위원소 C14를 끼얹어 만든 C14PNDP를 암컷쥐와 수컷쥐에게 먹였다. 그리고 방사능을 측정해보니 아래와 같은 그래프가 나왔다.
[수컷쥐의 피라]
'''5. Review of the clinical pharmacokinetics of artesunate and its active metabolite dihydroartemisinin following intravenous, intramuscular, oral or rectal administration'''논문'''즉, 피로나리딘 인산염은 폐, 간 등의 조직에 잘 축적된다는 것이다.'''
In vivo 실험으로 성인, 소아를 대상으로 알테수네이트를 정맥 내 주사 (IV), 근육 내 주사(IM), 경구, 직장[13]으로 투여했을 때의 혈중농도와 반감기를 실험한 논문이다. 여기서 주목해야할 것은 알테수네이트의 혈중농도 계산법이다. 먼저 알테수네이트는 반감기가 30분 정도로 매우 짧다. 따라서 피로나리딘 처럼 조직내 농도로 계산하지 않고 혈중 농도로 계산한다.
알테수네이트는 몸에 들어오면 매우 빠르게 DHA(Dihydroartemisinin)[14]로 전환된다.
즉, 너무 빨리 DHA로 전환되기 때문에 혈중농도 계산에서 알테수네이트의 몰 농도만 계산하면 안되고, DHA의 몰 농도까지 같이 합쳐 계산해야 한다. 그래야 원래 투여한 알테수네이트의 혈중농도가 나온다. DHA 역시 알테수네이트와 동일한 항바이러스 효과를 지니나 알테수네이트가 좀 더 효과가 강하다.
7월 논문에 따르면, 피로나리딘과 조합하여 사용했을 때 IC50이 0.7~1.4 uM이기 때문에 한참 상회하는 농도이다.그렇다면 알테수네이트(Artesunate)도 유효농도에 도달하는가?
위 논문에 따르면, 투여 초기 알테수네이트의 농도는 4 uM로써 유효농도에 100% 도달한다.
2.4. 피라맥스 독성과 부작용 논문
1. 클로로퀸, 하이드록시 클로로퀸과 피라맥스의 독성 비교 논문과 기사>In dogs, oral pyronaridine 12 or 24 mg/kg/day for 30 days was well tolerated with no changes in laboratory parameters or ECG.
>개에게 피로나리딘을 하루 4알, 8알을 30일동안 먹인 후: 심전도와 혈액검사 정상
>클로로퀸을 똑같은 용량으로 주었더니 모든 동물이 사망
'''Overall comparative safety of pyronaridine /artesunate tablets and granules'''('''page 8''')
'''피로나리딘/아르테수네이트 정제 및 과립의 전반적인 비교 안전성'''
Approximately 3000 subjects received pyronaridine /artesunate across the completed Phase I, Phase II, and Phase III studies.
약 3000명의 피로나리딘/아르테수네이트가 완료된 1단계, 2단계 및 3단계 연구에 걸쳐 투여되었다.
Safety was assessed in these studies by physical examinations, adverse events, vital signs, laboratory assessments (haematology, biochemistry, urinalysis), clinical signs and symptoms, and 12-lead electrocardiogram (ECG). The main adverse events observed in the pyronaridine /artesunate group included headache, cough, abdominal pain, vomiting and nausea. Vomiting was the most common adverse events leading to study drug discontinuation and withdrawal from the studies.
이러한 연구에서 안전성은 신체 검사, 부작용, 활력징후, 실험실 평가(해모학, 생화학, 소변 분석), 임상 징후 및 증상, 12 유도 심전도(ECG)에 의해 평가되었다. 피로나리딘/아르테수네이트 그룹에서 관찰된 주요 부작용으로는 두통, 기침, 복통, 구토, 메스꺼움이 있었다. 구토는 약물 중단과 연구 탈퇴로 이어지는 가장 흔한 부작용이었다.
'''SUMMARY OF SAFETY'''('''page 15''')From the literature, the profile of adverse events of pyronaridine or artesunate includes abdominal pain and appetite perturbation that may result from pyronaridine therapy and possibly from artesunate. CNS-related events and QT interval prolongation have been reported in up to 1% of patients in a single review of artemisinin derivatives but no such changes were evident with the present combination, whether in the animal studies or in clinical trials, either with pyronaridine or artesunate alone or in combination.n clinical trials, either with pyronaridine orrtesunate alone or in combination.
문헌에 따르면, 피로나리딘 또는 아르테수네이트의 부작용의 프로파일은 피로나리딘 치료와 아르테수네이트에서 발생할 수 있는 복통과 식욕 동요를 포함한다. CNS 관련 사건 및 QT 간격 연장은 아르테미신 파생물에 대한 단일 리뷰에서 최대 1%의 환자에서 보고되었지만, 동물 연구나 임상 실험, 피로나리딘 또는 아르테수네이트 단독 또는 결합 중 현재 조합에서는 이러한 변화가 뚜렷하지 않았다.
'''안전성 요약'''
Occasional neutropenia, reticulocytopenia and elevated liver enzymes were reported, as well as dizziness, nausea, vomiting and diarrhoea reported in a series of patients treated with artesunate or artemether. Adverse events associated with artesunate treatment are transient in nature. At a total dose level of 12 mg/kg artesunate was well tolerated with no evidence of attributable CNS-related, ECG changes or allergic reactions. Since acute malaria is associated with symptoms of lassitude, nausea, vomiting, abdominal pain, dizziness, headache, muscle pain, and sometimes diarrhoea, it is often difficult in the acute phase of the disease to distinguish disease effects from drug effects (Price et al, 1999). In none of the reviews were serious adverse events associated with therapy from pyronaridine or artesunate other than anecdotal reports of allergic reaction.
간혹 중성화증, 망막구균증, 상승된 간 효소 등이 보고되었고, 아르테수네이트 또는 아르테메테르로 치료된 일련의 환자에게서 어지럼증, 메스꺼움, 구토, 설사 증세가 보고되었다. 아르테수네이트 치료와 관련된 부작용은 본질적으로 일시적이다. 총 용량 수준 12mg/kg 아르테순산염은 CNS 관련 귀책적, 심전도 변화 또는 알레르기 반응의 증거 없이 잘 용인되었다. 급성 말라리아는 구역질, 메스꺼움, 구토, 복통, 어지러움, 두통, 근육통, 때로는 설사 등의 증상과 연관되어 있기 때문에 질병의 급성 단계에서는 질병 효과를 약물 효과와 구별하기가 어려운 경우가 많다(Price et al, 1999). 리뷰 중 어느 것도 알레르기 반응에 대한 일화 보고서 외에 피로나리딘이나 아르테순네이트의 치료와 관련된 심각한 부작용은 아니었다.
The profile of adverse events in patients has been established for pyronaridine /artesunate in clinical trials (phase I to III studies) in approximately 2925 adults and children suffering from uncomplicated malaria with an age range of 3 months to 60 years of age.
연령 범위가 3개월에서 60세까지이며 복잡하지 않은 말라리아를 앓고 있는 약 2925명의 성인과 어린이를 대상으로 임상시험(1~3단계 연구)에서 피로나리딘/아르테수네이트에 대한 환자의 부작용 프로필이 확립되었다.
The adverse event profile of pyronaridine /artesunate was consistent with those reported for pyronaridine and artemisinins as monotherapy. Treatment-emergent adverse events reported for ≥5.0% of subjects in any study were headache (10.6%) and cough (5.9%). Most adverse events are expected to be of mild or moderate nature and to resolve spontaneously. In some cases it may be difficult to distinguish adverse events such as vomiting, headache and fever from malarial symptoms. The most common treatment-emergent adverse events leading to study drug discontinuation in each study was vomiting.
피로나리딘/아르테순네이트의 부작용 프로파일은 피로나리딘과 아르테미시닌에 대해 모노 테라피로 보고된 것과 일치했다. 모든 연구에서 실험 대상의 5.0%에 대해 보고된 치료 비상 부작용은 두통(10.6%), 기침(5.9%)이었다. 대부분의 불리한 사건들은 온화하거나 온건한 성질이며 자발적으로 해결될 것으로 예상된다. 어떤 경우에는 구토, 두통, 발열과 같은 부작용을 말라리아 증상과 구별하기가 어려울 수 있다. 각 연구에서 약물 연구 중단을 초래하는 가장 흔한 치료 부작용은 구토였다.
Pyronaridine / artesunate was well tolerated in all age group: no notable differences in incidence of treatment-emergent adverse events were observed by age group. However subjects below 5 years age had notably higher incidences compared with subjects 5-12 years, >12-<18 years, and/or ≥18 years of age of the following treatment-emergent adverse events: anaemia, vomiting, influenza like illness, pyrexia, bronchitis, upper respiratory tract infection, blood glucose decreased, platelet count increased, and cough.
피로나리딘/아르테순네이트는 모든 연령대에서 잘 용인되었다. 치료에서 발생하는 부작용 발생의 두드러진 차이는 연령대별로 관찰되지 않았다. 그러나 5세 미만 대상자는 5-12세, 12-18세, 18세 이상 대상자와 비교하여 현저하게 높은 발병률을 보였으며, 치료 시 발생하는 부작용으로 빈혈, 구토, 질병과 같은 인플루엔자, 발열, 기관지염, 상호흡기 감염, 혈당 감소, 혈소판 수 증가 및 기침이 나타났다.
The incidences of headache and myalgia were notably higher among subjects ≥18 years of age compared with subjects in the younger age categories. Also the incidence of bronchitis was notably greater in the pyronaridine /artesunate group than in the all comparators group among subjects <5 years of age (11.5% vs. 4.2%).
두통과 골수염의 발병률은 18세 이상 피험자들 사이에서 그보다 젊은 연령층의 피험자들과 비교했을 때 두드러지게 높았다. 또한 기관지염의 발병률은 피로나리딘/아르테순산염 그룹에서 5세 미만의 피험자 중 모든 대조군 그룹에서보다 두드러지게 높았다(11.5% vs. 4.2%).
Pyronaridine /artesunate treatment was associated with transient ALT elevations in a small subset of subjects. The early onset (Day 3-7) and rapid resolution are consistent with a direct, low-level toxicity and do not indicate a risk of progressive liver injury with 3-day pyronaridine / artesunate treatment.
피로나리딘/아르테순산염 치료는 피험자의 작은 부분 집합에서 과도 ALT 표고와 관련이 있었다. 조기 발병(3-7일)과 신속한 해결은 직접적이고 낮은 수준의 독성과 일치하며, 3일 피로나리딘/아르테순산염 치료로 인해 진행성 간 상해의 위험을 나타내지 않는다.
'''11. SUMMARY OF COMPARATIVE EVIDENCE ON SAFETY (page 54)'''Electrocardiogram (ECG) findings of any clinically significant abnormalities were very few and do not suggest a safety concern with pyronaridine /artesunate treatment. No ECG conduction or rhythm changes have been identified in association with pyronaridine / artesunate treatment.
임상적으로 유의한 이상 소견에 대한 심전도(ECG) 결과는 매우 적었으며 피로나리딘/아르테순산염 치료와 관련된 안전 문제를 제기하지 않았다. 피로나리딘/아르테순산염 치료와 관련하여 심전도 전도나 리듬 변화는 확인되지 않았다.
'''11. 안전에 대한 비교 근거 요약'''
'''11.1 Safety and tolerability '''
'''11.1 안전성과 허용오차'''
'''Overview of Safety'''
'''안전 개요'''
'''Extent of Exposure and Disposition'''
'''노출 및 처분 범위'''
Approximately 3000 subjects received pyronaridine /artesunate across the completed Phase I, Phase II, and Phase III studies.
약 3000명의 피로나리딘/아르테수네이트가 완료된 1단계, 2단계 및 3단계 연구에 걸쳐 투여되었다.
Safety was assessed in these studies by physical examinations, adverse events (AEs), vital signs, laboratory assessments (haematology, biochemistry, urinalysis), clinical signs and symptoms, and 12-lead electrocardiogram (ECG).
이러한 연구에서 안전성은 신체 검사, 부작용(AE), 활력징후, 실험실 평가(해모학, 생화학, 소변 분석), 임상 징후 및 증상, 12 유도 심전도(ECG)에 의해 평가되었다.
'''Common Adverse Events'''The main adverse events observed in the pyronaridine / artesunate group included headache, cough, abdominal pain, vomiting and nausea. Vomiting was the most common adverse events leading to study drug discontinuation and withdrawal from the studies.
피로나리딘/아르테순산염 그룹에서 관찰된 주요 부작용으로는 두통, 기침, 복통, 구토, 메스꺼움 등이 있다. 구토는 약물 중단과 연구 탈퇴로 이어지는 가장 흔한 부작용이었다.
'''일반적인 부작용'''
Treatment-emergent adverse events reported for ≥5.0% of subjects in any treatment group across all Pyronaridine / Artesunate Phase II/III studies were headache (10.6%) and cough (5.9%) in the pyronaridine / artesunate group;
모든 피로나리딘/아르테순네이트 2/3단계 임상에 걸쳐 모든 치료제 그룹의 피험자의 5.0% 이상에 대해 보고된 치료-비상 부작용은 두통(10.6%), 기침(5.9%) - 피로나리딘/아르테순네이트 그룹이다.
headache (10.4%) and dizziness (6.6%) in the MQ + AS group
; 두통(10.4%) 및 어지럼증(6.6%) - MQ + AS 그룹
cough (9.1%), headache (7.6%), abdominal pain (5.1%), and upper respiratory tract infection (5.1%) in the AL group;
기침(9.1%), 두통(7.6%), 복통(5.1%), 상기도감염(5.1%) - 모든 치료제 그룹
headache (14.9%) and myalgia (9.2%) in the chloroquine group;
두통(14.9%) 및 골수(9.2%) - 클로로퀸 그룹
headache (9.9%) and cough (5.6%) in all comparators combined
두통(9.9%)과 기침(5.6%) - 모든 대조군
'''Deaths, Other Serious Adverse Events, and Adverse Events Leading to Premature Discontinuation'''Differences in incidence of ≥5.0% between the pyronaridine / artesunate group and any of the other treatment groups were observed for dizziness (6.6% MQ + AS vs. 1.4% PA) and myalgia (9.2% chloroquine vs. 3.8% PA).
피로나리딘/아르테순네이트 그룹과 다른 치료 그룹 사이의 발병률 5.0% 이상의 차이는 현기증(MQ + AS 대 PA 1.4%)과 근질병(클로로퀸 9.2% 대 3.8% PA)에 대해 관찰되었다.
'''사망, 기타 심각한 부작용 및 조기 단종으로 이어지는 부작용'''
'''No subject died in the pyronaridine /artesunate clinical programme.'''
'''피로나리딘/아르테수네이트 임상 프로그램에서 죽은 환자는 없었다.'''
In the All Phase II/III Studies Population, the percentage of subjects with treatment-emergent serious adverse events ranged from 0.0% (chloroquine group) to 0.7% (MQ + AS group) across treatment groups and was 0.6% in the pyronaridine / artesunate group
모든 단계 II/III 연구 모집단에서 치료-발생의 심각한 부작용을 가진 환자의 비율은 치료 그룹 전체에서 0.0%(클로로퀸 그룹)에서 0.7%(MQ + AS 그룹)까지 다양했으며 피로나리딘/아르테순산염 그룹에서는 0.6%였다.
Serious adverse events experienced by >1 subject in any treatment group were pyrexia (2 subjects), malaria (2 subjects), typhoid fever (2 subjects), and urinary tract infection (2 subjects) in the pyronaridine /artesunate group and cerebral malaria in the all comparators group (1 MQ + AS, 1 AL).
모든 치료 그룹에서 1명 이상의 환자가 경험한 심각한 부작용은 발열(2명), 말라리아(2명), 장티푸스열(2명), 요로감염(2명)이 피로나리딘/아르테순산염군에 있었고, 뇌성 말라리아는 모든 대조군(1MQ + AS, 1AL)에 있었다.
Only 4 serious adverse events in 3 subjects in the All Phase II/III Studies Population were considered by the Investigator to be at least possibly related to study drug: hepatic enzyme increased and abortion incomplete in a pyronaridine /artesunate subject (12+4 mg/kg) in a Phase II study (SP-C-002-05) and convulsion and grand mal convulsion in 2 MQ + AS subjects, respectively, in a Phase III study (SP-C-004-06).
모든 단계 II/III 연구 모집단의 3개 과목에서 단지 4개의 심각한 부작용만이 조사자가 최소한 연구 약물과 관련될 수 있다고 고려되는 것이었다. 즉, 2상 연구에서 피로나리딘/아르테순산염 환자(12+4mg/kg)에서는 간 효소는 증가했고, 낙태가 불완전했다. MQ + AS 피험자에서는 각각 2단계 연구(SP-C-00-2-05)에서 경련, 3단계 연구(SP-C-004-06)에서 대경련이 일어났다.
'''Clinical Laboratory and Other Observations Related to Safety'''In the All Phase II/III Studies Population, the percentage of subjects with treatment-emergent adverse events leading to study drug discontinuation ranged from 0.9% (chloroquine and MQ + AS groups) to 1.3% (AL group) across treatment groups and was 1.1% in the pyronaridine /artesunate group. The most common treatment-emergent adverse events leading to study drug discontinuation in each treatment group was vomiting (range: 0.7-1.2%).
모든 단계 II/III 연구 모집단에서 연구 약물 중단으로 이어지는 치료-발생의 부작용을 가진 피실험자의 비율은 치료 그룹 전체에 걸쳐 0.9%(클로로퀸 및 MQ + AS 그룹)에서 1.3%(AL 그룹)까지 다양했으며 피로나리딘/아르테스탄트 그룹에서는 1.1%였다. 각 치료 그룹에서 약물 연구 중단을 초래하는 가장 일반적인 치료 부작용은 구토(범위: 0.7-1.2%)였다.
'''안전성과 관련된 임상실험실 및 기타 관찰'''
Changes in haematology parameters were generally of similar magnitude across comparative treatment groups of pyronaridine/artesunate, MQ + AS, AL, and chloroquine treatment groups and are expected consequences of malaria infection and treatment. (Camacho, 1998; Looareesuwan, 1987; van Vugt, 1998; Hutagalung, 2005; Borrmann, 2005; Erhart, 2004; Davis, 1991; Camacho, 1999) A transient decrease in mean haemoglobin levels that peaked on Day 7 was observed in all treatment groups, an effect that was greater in the pyronaridine / artesunate and MQ + AS groups than in the AL and chloroquine groups. Falls in haemoglobin are common after effective treatment with a variety of anti-malarial drugs and so the findings in the studies are as expected.
혈액학 파라미터의 변화는 일반적으로 피로나리딘/아르테순산염, MQ + AS, AL 및 클로로퀸 치료 그룹의 비교 치료 그룹에 걸쳐 유사한 크기였으며 말라리아 감염 및 치료의 예상 결과이다. (Camacho, 1998; Looareesuwan, 1987; van Vugt, 1998; Hutagalung, 2005; Borrmann, 2004; Davis, 1991; Camacho, 1999) 모든 치료 그룹에서 평균 헤모글로빈 수치의 일시적 감소가 관찰되었으며, 이 효과는 피로나리딘/알테수네이트 그룹과 MQ+AS 그룹이 알테수네이트 클로로퀸 그룹보다 것으로 나타났다. 헤모글로빈의 저하는 다양한 말라리아 퇴치제를 사용한 효과적인 치료 후에 흔하며, 따라서 연구에서 발견된 것들은 예상대로이다. -> cf. 말라리아는 헤모글로빈과 결합하여 파괴시킨다. 그래서 빈혈옴.
Overall, pyronaridine /artesunate treatment was associated with transient alanine aminotransferase (ALT) elevations in a small subset of subjects. The early onset (Day 3-7) and rapid resolution are consistent with a direct, low-level toxicity. Serious idiosyncratic hepatotoxicity typically begins weeks or months after starting therapy.
전반적으로 피로나리딘/아르테순산염 치료는 피험자의 작은 부분 집합에서 과도 알라닌 아미노전달효소(ALT) 표고와 관련이 있었다. 조기 시작(3일-7일) 및 신속한 해결은 직접적이고 낮은 수준의 독성과 일치한다. 심각한 특이성 간독성은 일반적으로 치료를 시작한 후 몇 주 또는 몇 달 후에 시작된다. (피라맥스는 치료가 빨라서 이럴 일이 없다는 것임)
These observations, combined with the fact that '''pyronaridine /artesunate is dosed for only 3 days, indicate that the risk of progressive liver injury to subjects treated with pyronaridine /artesunate is small. These findings were supported by a rigorous review by an independent safety monitoring board that included 3 expert hepatologists.'''
이러한 관측은 '''피로나리딘/아르테수네이트가 3일 동안만 투여된다는 사실과 결합되어 피로나리딘/아르테수네이트로 처리된 피험자에 대한 진행성 간 손상의 위험이 작다는 것을 보여준다. 이러한 발견은 3명의 전문 간염 의사가 포함된 독립 안전 모니터링 위원회의 엄격한 검토에 의해 뒷받침되었다.''' -> 3명의 간염전문의가 간에 문제 없다고 함.
No unexpected or clinically concerning results were observed in the analysis of adverse events and potentially clinically significant laboratory values by intrinsic factors (age group, gender, race, weight), disease severity factors (previous malaria episode, number of previous malaria episodes in the last 12 months, baseline parasitaemia), or extrinsic factors (region, study drug dose).
내적 요인(연령, 성별, 인종, 체중), 질병 심각도 요인(이전 말라리아 환자 수, 지난 12개월 동안의 말라리아 환자 수, 기준 기생충혈증) 또는 외적요인(지역, 연구 약물 투여량)에 의한 부작용 및 잠재적으로 임상적으로 유의한 실험실 값 분석에서 예상치 못한 결과나 임상적으로 관련된 결과가 관찰되지 않았다.
Mean decreases in heart rate were observed in all treatment groups, a finding that has been observed in other studies of malaria treatment. (Ribeiro, 1998; Karbwang, 1992; Karbwang, 1994; Sowunmi, 1996) Bradycardia was recorded as an adverse event for 1.1% of pyronaridine /artesunate subjects and 0.8% of AL subjects.
평균 심박수 감소는 모든 치료 그룹에서 관찰되었으며, 말라리아 치료의 다른 연구에서 관찰된 결과이다. (리베이로, 1998; 카르방, 1992; 카르방, 1994; 소운미, 1996) 브래디카르디아는 피로나리딘/아르테수네이트 피험자의 1.1%, AL 피험자의 0.8%에 대한 부작용으로 기록되었다.
The mean age of the subjects was 15 to 27 years across treatment groups. In relatively fit youths, a slow heart rate is not uncommon. Once the pyrexia of malaria, with its associated tachycardia, has been cleared, a slowing of the heart may suggest that treatment has resulted in the patient returning to his or her normal low heart rate.
피실험자들의 평균 연령은 치료 그룹 전체에 걸쳐 15세에서 27세였다. 비교적 건강한 청소년에서는 심장 박동이 느린 것이 드물지 않다. 일단 말라리아와 연관된 빈맥이 제거되면, 느려진 심박수는 치료가 환자를 정상적인 낮은 심박수로 돌아오는 결과를 가져왔다는 것을 암시할 수 있다.
Electrocardiogram findings of any significant abnormalities were low and do not suggest a safety concern with pyronaridine /artesunate treatment. QT was specifically measured in Phase I and in Phase II/III a review of QT was conducted for those subjects with adverse events identified in ICH Topic E14 as being those of particular risk for association with a prolonged QT. The conclusion of this detailed work is that pyronaridine / artesunate does not exhibit a potential to prolong QT/QTc.
심각한 이상 징후의 심전도 결과들은 적었으며, 피로나리딘/아르테수네이트 치료 시 안전 문제를 제기하지 않았다. QT는 1단계에서 특별히 측정되었으며, II/II단계에서 ICH Topic E14에서 장기 QT와의 연관성에 대한 특정 위험의 대상으로 식별된 부작용을 가진 대상자에 대해 QT 검토를 실시했다. '''이 세부 연구의 결론은 피로나리딘/아르테순산염은 QT/QTC를 연장할 수 있는 가능성을 보이지 않는다는 것이다.''' -> 심혈관에 문제 없다.
'''Conclusions on Safety from Phase II/III'''The overall pattern of safety findings in subjects with a higher baseline parasitaemia did not appear to be associated with a different profile from that seen in the subject population as a whole.
기준 기생충혈증이 더 높은 피험자의 전반적인 안전 조사 패턴은 피험자 모집단 전체에서 나타난 것과 다른 프로파일과 관련이 없는 것으로 나타났다.
'''2/3단계의 안전에 관한 결론'''
Pyronaridine / artesunate and the comparator drugs (AL, MQ + AS, chloroquine) were well tolerated. The adverse event profiles of pyronaridine /artesunate and the comparator drugs were similar and consistent with those previously reported for pyronaridine, artemisinins, AL, MQ, and chloroquine.
피로나리딘/아르테순산염과 대조약(AL, MQ + AS, 클로로퀸)은 잘 용인되었다. 피로나리딘/아르테순산염 및 대조약의 부작용 프로파일은 피로나리딘, 아르테미시닌, AL, MQ, 클로로퀸에 대해 이전에 보고된 것과 유사하고 일관성이 있었다.
Changes in haematology parameters were generally of similar magnitude in all treatment groups and are expected consequences of malaria infection and treatment.
혈액학 파라미터의 변화는 일반적으로 모든 치료 그룹에서 유사한 크기였으며 말라리아 감염과 치료의 예상 결과이다.
Pyronaridine / artesunate treatment was associated with transient ALT elevations in a small number of subjects. '''The early onset (Day 3-7) and rapid resolution are consistent with a direct, low-level toxicity and do not indicate a risk of progressive liver injury with 3-day pyronaridine / artesunate treatment.'''
피로나리딘/아르테순산염 치료는 적은 수의 피험자의 과도 ALT 표고와 관련이 있었다. '''조기 발병(3-7일)과 신속한 해결은 직접적이고 낮은 수준의 독성과 일치하며, 3일 피로나리딘/아르테순산염 치료로 인해 진행성 간 상해의 위험을 나타내지 않는다.'''
Other biochemistry laboratory observations, also expected consequences of malaria infection and treatment, were generally similar across treatment groups.
말라리아 감염과 치료의 예상 결과인 다른 생화학 실험실 관찰은 치료 그룹 전체에서 일반적으로 유사했다.
No unexpected or clinically concerning results were observed in the analysis of adverse and laboratory values by intrinsic factors (age group, gender, race, weight), disease severity factors (previous malaria episode, number of previous malaria episodes in the last 12 months, baseline parasitaemia), or extrinsic factors (region, study drug dose).
내적 요인(연령대, 성별, 인종, 체중), 질병 심각도 요인(이전 말라리아 에피소드, 최근 12개월 동안의 이전 말라리아 증상 수, 기준 기생충혈증) 또는 외적 요인(지역, 연구 약물 선량)에 의한 부작용 및 실험실 값의 분석에서 예상치 못한 결과나 임상적으로 관련된 결과가 관찰되지 않았다.
Mean decreases in heart rate were observed in all treatment groups, a finding that has been observed in other studies of malaria treatment. This is not unexpected in subjects who are responding to therapy and becoming afebrile.
평균 심박수 감소는 모든 치료 그룹에서 관찰되었으며, 말라리아 치료의 다른 연구에서 관찰된 결과이다. 이것은 치료에 반응하여 약물이 되고 있는 피실험자들에게서 예상하지 못한 일이 아니다.
Electrocardiogram results do not suggest a safety concern with pyronaridine /artesunate treatment.
심전도 검사 결과 피로나리딘/아르테수네이트 치료에는 안전 문제가 없습니다.
3. 소식
3.1. 공식 발표
원래 신풍제약은 피라맥스의 코로나19 치료제 가능성에 대해 "우린 그런 효과 있는지 모른다"며 부인했었다.
헌데 2020년 2월 28일 에볼라 바이러스 전문가로 꼽히는 미국 Collaborations Pharmaceuticals 소속 션 에킨스(Sean Ekins) 박사가 "피로나리딘 성분에 대한 임상이 가치있다고 생각한다"며 "반감기가 매우 긴 피로나리딘의 약물 동력학에 근거해 볼 때 단일 투약 용량으로 에볼라뿐 아니라 코로나19를 치료해 볼 수 있다"고 신풍제약 측에 연락을 취해 임상이 시작됐다.
영국 런던 세인트 조지스 대학 의과대학 연구팀 리뷰논문 발표기사논문
2021년 1월 1일, Trends in parasitology지 2021년 1월 볼륨 37, 1호 정식 학술지에 피라맥스 등재논문 추가테이블기사2020년 10월 20일, 영국 런던 세인트 조지스 대학 의과대학 연구팀은 20일(현지시간) 피로나리딘·알테수네이트가 약물 기전상 코로나19 치료제로의 가능성이 있다는 리뷰논문을 발표했다.
신풍제약 항말라리아제 '피라맥스'(성분명 피로나리딘·알테수네이트)가 신종 코로나바이러스 감염증(코로나19) 치료효과를 보일 수 있다는 논문이 2021년 1월 1일자로 국제학술지에 실렸다. Trends in parasitology은 세계적으로 유명한 과학·기술·의료 분야 학술전문 DB출판사인 엘스비어(Elsevier)에서 발행하는 기생충학 국제학술지로, 영향력 지수(Impact Factor)는 2019년 기준 6.918점이다. 기생충학 분야에서 글로벌 4위다. 이 논문은 이미 지난 8부 10/20일에서 다루었던 월컴트러스트 재단 지원하 영국/중국/싱가폴/독일/세네갈/말레이시아/가봉 등의 무려 8개국 다국적 연구진의 피라맥스 옹호 공식 논문으로 10/19일 온라인 공개되었던 것이 Trends in parasitology지에서 2021년 1월 볼륨 37, 1호에 정식 학술지로 출간된 것이다.
연구팀이 사람 폐 세포(Calu-3 cell)에 바이러스를 감염시키고 약물을 투여해 경과를 살폈다. 그 결과, 피로나리딘과 알테수네이트가 하이드록시클로로퀸보다 각각 16배, 57배 강한 항바이러스 효과를 보였다.
이어 연구팀은 알테수네이트가 코로나19 치료제로 쓰이고 있는 스테로이드 '덱사메타손'과 유사한 기능을 한다고 주장했다. 연구팀이 폐 세포가 손상된 쥐를 대상으로 한 시험에서 알테수네이트가 사이토카인폭풍을 일으키는 요인을 억제했다고 전했다.
현재 이런 중증의 염증 치료에는 덱사메타손 같은 스테로이드가 사용되고 있는데, 알테수네이트가 비슷한 치료효과를 나타내 주목할 만하다는 게 연구팀의 설명. 연구팀은 "덱사메타손은 산소 공급이 필요한 코로나19 중증 환자의 생존율을 향상하는 데 쓰인다"며 "알테수네이트는 덱사메타손과 유사한 효과를 보일 수 있지만, 부작용은 그보다 적은 것으로 보인다"고 설명했다.
3.2. 국내 임상기관 및 임상상황
'''1. 국내임상기관'''의약품안전나라임상수탁기관 : 노보텍[15]
>정부는 2020년 8월 21일 신종 코로나바이러스 감염증(코로나19) 치료제·백신 임상시험 지원 대상으로 총 8개 과제를 선정해 지원한다고 21일 밝혔다. 회의를 통해 범정부지원위원회는 코로나19 치료제·백신 임상시험 지원 대상으로 총 8개 과제(치료제 5개, 백신 3개)를 (예비)선정해 지원키로 했다. 기업의 임상시험 비용 부담 등 어려움을 완화하고, 임상시험 기간을 최대한 단축하기 위한 취지다.
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[ 정부지원과제선정결과 ]
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>그 결과, 치료제는 셀트리온과 녹십자, 대웅제약, 신풍제약의 연구가 선정됐고, 백신에는 제넥신과 SK바이오사이언스, 진원생명과학의 과제가 채택됐다. 다만 녹십자와 대웅제약, 신풍제약, SK바이오사이언스, 진원생명과학의 과제는 동물모델 유효성 데이터 보완 및 임상시험계획(IND) 승인을 충족할 경우 재심의를 통해 최종 확정될 예정이다.
>이번에 선정된 과제는 8월 말 신약개발사업단과 협약을 거쳐 임상시험에 필요한 비용을 지원받게 된다.
3.3. 글로벌 임상 현황
'''2상 임상시험 - 국내, 남아공 ANTICOV'''기사NIH등록- 2020.07.17: 국내 임상 2상 승인 및 착수 (미국 국립보건원 NIH)
- 2020.08.31: 남아공 임상 2상 승인 및 착수 (미국 국립보건원 NIH)
- 2020.09.29: MALCOV 임상 3상 승인 (PACTR) 이미 2상 결과 확인 추정됨
- 2020.11.24: ANTICOV 임상 공개 (DNDi) 피라맥스 임상약품으로 추가될 것을 암시
- 2020.12.18: MMV의 CEO, David Reddy 가 말라리아와 코로나 동시 치료를 위한 노력
- 2020.12.18: 남아공 임상 2상 일정 변경 (NIH)
- 2021.01.08: MALCOV 임상 3상 미국 국립보건원 NIH 등록
- 2021.01.10: 필리핀 2/3상 미국 국립보건원 NIH 등록(신풍제약 단독 임상)
'''2상 임상시험 - 남아공 ANTICOV'''기사NIH등록1상의 성공을 바탕으로 코로나19의 치료제 임상실험으로 7월 17일 국내 2상에 돌입하였다.
국내임상은 2021년 4월 종료예정
'''2상 임상시험 영국 연구팀 MALCOV'''- (2020.11.01 ~ 2021.01.06. 현재 3상 진행중) 기사NIH등록남아공 임상은 MMV재단과 공동진행으로 2021년 6월 종료예정이다. MMV 측에서 2021년 1월이 아니라 6월로 임상을 연장했다.
'''3상 임상시험 '''(2021.01.08 ~ 2023. 07.31.종료예정) NIH등록2020년 11월 1일, 신풍제약과는 무관하게 영국 연구팀이 따로 케냐, 부르키나파소에서 피라맥스 임상을 시작하였다. 빌게이츠 재단이 자금지원하고, 미국 CDC까지 참여하는 대규모 임상이다. 임상에 드는 천문학적인 자금을 생각하면 타 회사의 특허약을 굵직굵직한 제 3자[16]
가 임상해준다는 것이 이례적인 일이다.
'''필리핀 2/3상 임상시험(신풍제약 단독임상) '''(2021.01.15 ~ 2021.09.30. 완료 예정[18])NIH등록2021. 01. 06. 영국 연구팀이 피라맥스 3상에 돌입했다는 기사가 올라왔다. 리버풀대학 열대 위생연구소(Liverpool School of Tropical Medicine)[17]
가 아프리카 케냐·부르키나파소에서 코로나 환자를 대상으로 피라맥스의 치료효과를 확인하는 임상3상이 클리니컬트라이얼즈(미국 임상시험 등록 사이트)에 정식 등록됐다.
신풍제약(대표 유제만)은 지난 4일 필리핀 식약처(FDA Philippines)로부터 코로나19 치료제로 개발 중인 항말라리아제 '피라맥스'(성분명 피로나리딘인산염/알테수네이트)의 임상 2/3상 시험을 승인받아 대규모 임상연구를 개시한다고 밝혔다.
필리핀 임상은 경증, 중등증 및 중증환자 402명을 대상으로 코로나19 치료제로서의 피라맥스의 유효성과 안전성을 확인하며 필리핀 국가지정병원 임상시험실시기관인 Philippine General Hospital[19]
을 중심으로 총 6개 병원에서 진행된다.해당 임상에서는 먼저 2상 시험으로 20명 환자에서 질환의 중등도에 따른 피라맥스의 안전성과 유효성을 평가한 후, 적합한 환자군 총 382명에서 무작위 배정, 암맹 3상시험이 진행된다.