후성유전학
1. 개요
후성유전(epigenesis) 또는 후생유전에 대한 것을 다루는 학문을 후성유전학(epigenetics) 또는 후생유전학이라고 한다.
유전학(Genetics)의 하위분야로, 유전체의 본질인 DNA와 그것의 염기서열의 변화뿐만이 아니라 그 외의 히스톤 단백질의 변화 및 DNA 메틸화(methylation), 아세틸화(acetylation) 등 '''DNA 이외의 것들의 유전학을 통칭'''한다. 이름부터가 그리스어의 '위'를 뜻하는 epi와 유전학의 genetics를 합친 단어다. DNA만이 오롯이 유전정보의 주체이고, 유전정보를 후대에 전달한다라는 명제가 거짓임을 보여준 매우 획기적인 학문이다.
한가지 대표적인 예를 들자면 키가 있다. 키를 조절하는 SNP가 무엇이 있는지 확인하기 위해 빅데이터를 돌려봤지만, 놀랍게도 DNA 유전정보 하나만 가지고는 키와 유의미한 상관관계를 도출하는데 실패했다. 그럼 DNA 서열말고 대체 무엇이 유전될 수 있단 말인가 하는것이다. 단백질과 RNA는 있지만, 정자 내의 단백질은 거의 없는 수준이고, RNA도 굉장히 작은 극미량으로 들어있다. 있다면 난자에 뭐가 많이 들어 있을텐데, 당연히 키는 모계쪽에서만 유전되는 형질은 아니다.
비슷한 예로, Metastable epiallele이라는 것도 있다. 노란색 쥐와 검은색 쥐 사이에는 Agouti라는 유전자가 있다. Agouti가 전사가 일어나지 않는 경우, 자손은 까만색 쥐가 나오며, 전사가 일어나는 경우는 노란색 쥐가 나온다. 이들을 교배하게 되면 자손은 색이 그 까만색과 노란색만 나오는게 아니라, 그라데이션을 그리며 중간색을 포함한 자손들도 나오게 된다. 원인은 부모의 유전자는 같아도 Agouti 윗쪽에 이동성 유전인자 IAP가 존재하는데, 해당 자리에 DNA 메틸화가 얼마나 되어있는지에 따라 Agouti가 나오는지 안나오는지가 결정되는데, 해당 메틸화 된 부위는 자손에게 전달될때는 확률적으로 메틸화된 정도가 전부 차이가 난다. 메틸기가 포함된 식사를 얼마나 주는지 역시 자손들의 메틸화 정도에 영향을 줄 수 있다. 당연히도 멘델의 유전학만 가지고는 이를 완벽하게 설명할 수 없다. 노란색이 우성이든 열성이든간에, 기존의 유전학 법칙에 따르면 자손은 노란색 혹은 검은색만 나와야 하며, 중간색은 거의 안나와야 하는게 정상이기 때문이다. Agouti모델은 매우 알기 쉽다는 점에서 모범적인 후성유전 모델이라 할 수 있겠다.
이러한 특성이 아직도 많은 부분이 미스터리로 남아있는 이유는, 배아세포 및 배아생식세포 형성때 '''DNA 메틸화된 정보가 대부분 리셋'''되기 때문이다. 히스톤 메틸화 역시 많은 변화를 일으키기 때문에 추적역시 쉽지 않다. 무엇보다도, 알기 쉬운 Agouti 모델과 달리, 가족력 질병, 비만, 불임등의 다양한 모델에서, 형질은 관찰되나 그 원인되는 메틸화 모델이 실험실 내 그리고 실험실 간에서 일관되게 나타나지 않기 때문. 즉, 다음 자손에서 나오는 메틸화 모델의 재현성이 매우 나쁘다. 이로 인해 연구 자체가 쉽지 않다는 문제점이 있으며, 병리학적 통계처리가 유의미함에도 불구하고 아직도 리뷰 논문제목으로 미신 따위의 수식어가 붙는 이유이기도 하다. 때문에 후성유전을 연구하는 곳은 대부분 발생학적 분자생물학으로 접근하는 곳이 대부분이다.
유전자 각인 (Genetic Imprinting) 이란것도 있다. 예를 들어, 만능성 줄기세포나 발생과정의 특정 조직은 부계쪽에서 받은 유전자 혹은 모계에서 받은 유전자가 따로 조정된다. 난자와 정자의 생식세포가 만나서 발생과정에서 각 DNA가 한데 섞이지만, 그 이후로도 특정유전자는 모계에서 받은 유전자만, 아니면 반대로 부계에서 받은 유전자만을 정확히 골라내어 DNA 메틸화로 한쪽을 꺼버리게 된다. [1] 말인즉, 특정 유전자의 유전 형질은 어떤것은 모계의 형질과는 관련이 없거나, 그 반대로 부계의 형질과는 관련 없이 자손에게 이어지는 결과를 낳게 된다. 각각 maternal imprinting gene, paternal imprinting gene이다. 이런 배아 초기의 각인 효과는 발생과정에 있어서도 중요한데, 생식세포가 가지고 있는 각인 유전자를 풀어서 켜버리면 정자 혹은 난자만 가지고도 충분히 하나의 개체를 만들 수 있게 된다. (난자에 전기 충격을 주면 일정기간 분열을 시작하다가 어느순간에 멈추게 되는데, 이를 해제하면 멈춤없이 계속 발생과정을 진행시킨다. 정자는 혼자서는 세포의 기본적인 인자들이 부족하기 때문에, 따로 핵을 파괴한 난자를 준비하여 찔러 넣어줘야 한다.) 각각의 imprinting gene의 가짓수의 차이가 있어서,pathenogenic (난자만 가지고 만든) 와 androgenic (모계 DNA 없이 만든) mouse를 만드는데는 성공률이 크게 차이가 난다. (3개 유전자를 동시에 켜는것과, 8개를 동시에 켜는 난이도의 차이때문에)
후성유전학은 또한 유전적에 대한것만을 다루지는 않는다. 사실 후성유전학의 대부분은 그냥 분자생물학적 접근에 치중되어있다. 유전이 아니더라도, 하나의 개체의 세포 내에서 나타날 수 있는 변화에 DNA 혹은 히스톤 메틸화가 지대한 영향을 끼치기 때문.후성유전에 대해서 가장 잘 알려진 히스톤에 대해 설명하자면, 복잡하고 긴 유전 정보를 핵이라는 조그마한 공간에 보관하여야 하는 관계로, 평상시에 DNA는 매우 작은 형태로 압축되어 있다. DNA가 코일처럼 감기는 기둥 역할[2]을 하는 옥타머[3] 단백질인 히스톤은 번역 후 가공(Post-translational modification)[4]에 의해 DNA와 상대적으로 단단히, 또는 느슨하게 결합할 수 있는데, 이 결합 강도의 차이가 2차적인 정보 저장 기능을 한다. 만약 히스톤이 강한 결합을 이루어 DNA가 응축된 상태로 유지되면 염기서열 자체에 문제가 없더라도 RNA로의 전사가 잘 일어나지 않는다. 반대의 경우에는 전사에 관여하는 단백질이 풀린 DNA에 쉽게 결합할 수 있어 많은 양의 발현을 기대할 수 있다. 즉 DNA 염기 서열로 이루어져 있는 유전자가 전자회로에서의 특정한 전자 부품이라면 히스톤은 거기에 달라붙어 있는 스위치와 같은 역할을 하는 셈이다.
DNA 메틸화 또한 후성유전에서 중요한 비중을 차지한다. 염기 중 하나인 시토신(C)에 메틸기가 붙어서 5-메틸시토신 (5mC)이 되느냐, 아니면 그냥 시토신을 유지하느냐가 유전자 발현에 영향을 주는데, DNA 상에서 5-메틸시토신이 존재하는 위치에 따라 역할이 천차만별이다. 대표적으로 유전자의 프로모터(Promoter) 부분 시토신에 메틸화가 과다하게 될 경우 유전자 발현이 억제된다고 알려져 있다. 물론 그 반대의 경우에는 발현이 증가하는 모습을 보인다. DNA메틸화는 대개 HMT를 불러모으는 신호가 되고, 대부분의 경우는 바로 RNA전사 억제계열의 히스톤 메틸화를 불러일으키기때문.
최근에는 이러한 DNA와 히스톤과의 관계말고도 DNA 3D structure등의 3D구조 및 DNA와 상호작용하는 RNA역시도 떠오르고 있다. 대체적으로 DNA가 3D상으로 꼬여 있으면 RNA 전사량이 내려가고, 아닐경우 RNA 전사량이 상승하게 된다. (Hi-C라는 실험방법으로 보는게 대체적이다.) H3K9me3, H3K27me3에 묶여있는 DNA는 히스톤1에 의해서 단단하게 묶여있게 되며, 다른 인자들에게 영향을 주고 받지 않게된다. 반대로 H3K4변형의 경우는 이렇게 묶여있지 않고, 느슨한 구조가 되어, RNA 전사인자가 붙기 쉽게 된다. 이렇기 때문에 실제적으로 RNA 전사에 영향을 주는 근본적인 원인으로서 히스톤보다는 3D 구조를 보는게 더 정확할 수 있기 때문.
이렇듯이 굉장히 메카니즘이 방대하고, 작용하는 요인도 너무나 많은데, 확인하는 방법은 High throughput, 즉, 대량의 세포 혹은 DNA, RNA을 넣어서 차세대 시퀀싱 (혹은 딮시퀀싱이라고도 한다.) 으로 보는 방법이 일반적인데, Chip-seq 및 Rip-seq, Hi-C등등이 대표적이다. 때문에 돈도 굉장히 많이 드는데, 샘플도 대량으로 필요하여 세포양 자체가 적은 경우는 하기 힘들고, 또 다각적으로 동시에 보는것도 힘든데다가, 한번 실험해서 나오는 결과도 빅데이터이기 때문에 분석도 많은 노력이 든다.
세포는 환경에 따라 혹은 조건에 따라 에피제놈, 즉 메틸화 정보가 조금씩 달라진다.
생물의 세포는 각종 발달 관련 인자들과 환경의 영향을 받아 최종적으로는 각기 다른 에피제놈 정보를 가진다. 심지어 일란성 쌍둥이도 태어날 때는 대부분의 유전정보가 일치하나 성인이 되면 에피게놈 덕에 거의 일치하는 부분이 사라진다.[5] 원본 DNA는 같으나 에피게놈으로 인하여 발현되고/안 되는 부분이 생기면서 달라지는 것이다.
노화에 있어서는 메틸화 정보가 줄어들며, 유전자 각인 효과가 사라지고, 전체적으로 유전자가 활성화되는 경향을 보인다. 물론 세세하게보면 반대로 줄어드는 유전자도 있지만, 전체적으로 보면 그렇다. 하나의 설로는 후성유전학적 통제가 풀리면서, 이동성유전인자의 전사량이 올라가고, 동시에 mRNA역시 엄격하게 전사가 통제되는게 아니라, 쓸데없는 정보를 담거나, 전사 시작점 통제불능으로 인해, 뭔가 빠져 있거나, 앞 머리에 쓸데없는게 달린 단백질을 코딩하는 불량 RNA들이 늘어나기때문에, 이러한 RNA 및 단백질을 처리하느라, 정작 필요한 단백질이 적게 나올 수 있으며, 원래는 해당조직에서 는 안나와야할 단백질이 나오게 되어 세포 내외적 신호를 교란시킨다는 것이다. 이러한 것들이 노화 형질에 관련이 있을것으로 설명되기도 한다. 그리고 같은 기작으로 암세포 역시 비슷한 모습을 보이기도 한다. [6]
2. 후성 유전학
앞서 설명했듯이, 후성유전학은 유전자 고유의 형질이 아니라, 환경적 변화로 인해 유전자의 발현을 조절하는 형질까지도 후천적으로 획득하게 되고, 그것이 다음 세대로 이어진다는 것이다.
후천적으로 습득된 형질이 자식에게 유전되는 것에 대해 여러 연구가 진행되었으며 굶긴 예쁜꼬마선충(C.elegans)의 자손이 대를 이어도 굶었던 선조의 기록을 가지고 있었다는 실험이 대표적이다. 예를 들면 초파리나 예쁜꼬마선충의 경우는 piRNA라는 것이 있어서 생식세포의 히스톤 메틸화에 영향을 주어 후성유전을 이어줄 수도 있는 것이 확인되었다. piRNA의 조작으로 인해, 곤충류나 초기 다세포 생물은 쉽게 후성유전학적 성질을 변화 시킬 수 있다. 쥐와 인간에서도 이런 piRNA가 발견되었으며 정자 형성에 중요한 역할을 한다고 한다. 다만, 포유류의 경우는 후성유전학적 성질에 대해서는 의문점이 남아있다. 항시 piRNA를 발현중인 곤충이나 초기 다세포 생물과는 다르게, 포유류에서는 생식세포 발생 초기에 잠깐밖에는 piRNA에 의한 메틸화 기작이 일을 하지 않으며, 진화상으로 piRNA의 발생 메카니즘이 크게 달라진것으로 추정된다.
유전에 대해서는 쥐의 사례를 보면[7] 어미쥐가 임신 기간 동안 영양섭취가 부족하면 자기 자손은 에너지를 아끼도록 유전자의 발현이 변경된다고 한다. 그래서 그러한 어미쥐의 자손은 다른 쥐에 비해 비만이나 심장병에 시달릴 확률이 더 높다. 인간의 경우에도 레닌그라드 공방전 당시 심각한 굶주림 속에서 태어난 세대들의 비만발생률이 높았다는 이야기도 있고, 제2차 세계대전 때에 네덜란드 사람들은 ‘봉쇄정책’ 탓에 열악한 영양상태에 처해 있었던 경우도, 그때 태아였던 사람과 그 이전에 태어난 사람들을 조사했는데 그 때 태아였던 사람들이 뚜렷하게 키가 작았다고 한다. 또 그 사람들의 자녀들도 키가 작았다고 한다. 후성유전물질의 작용이 가장 중요한 시기인 태아 때에 제대로 영양소를 섭취하지 못했기 때문에 이런 일이 일어났다고 추론할 수 있다. [기획] 게놈 유전의 밑그림에 세밀화 덧칠하는 에피게놈 2010. 07. 06 이러한 사례가 있어서 포유류도 후성유전이란게 있다는 것이 정설이지만, 몇몇 결과만 확인될뿐 원인 인자를 찾지 못했기 때문에 아직까지는 후성유전이 유전되는 이유에 대해서는 확실하게 말 할 수 없다. 앞서 서술했듯, DNA및 히스톤 메틸화 정보도 전부 그대로 후대로 이어지는게 아니다. 정확히는 표현형만 재현이 되는것일뿐 DNA, 히스톤 메틸화 패턴중에 뭐가 달라졌는지 찾는것은 서울에서 김서방 찾는 격에 가깝다. 그리고 그렇게 찾아낸 유전자 세트마저도 공통점을 찾기 힘들다.
단순한 형질 발현을 후성유전으로 착각하는 경우가 많다. [연재] '대담한, 수줍은, 명랑한...' 같은 동물 다른 성격 2012. 05. 03 이 기사를 예로 들자면 후성유전은 할머니 쥐가 어머니 쥐를 핥아줬을 때 어머니 쥐에게서 유전자 전환이 일어나고, 그런 어머니 쥐의 유전자를 물려받은 자식 쥐의 성격이 (어머니 쥐가 핥아주지 않더라도)어머니 쥐를 닮는것이 후성유전이다. 반면 기사 내에서의 실험은 어머니 쥐가 자식쥐를 핥아준 결과 자식쥐의 성격이 달라진 것인데 이는 자손에게 이어지는 '유전' 현상과는 상관없는 단순한 형질 발현이다. 외상후스트레스장애, 후성유전적 변화와 관련 있나? 이 기사도 마찬가지로, PTSD환자 본인이 아닌 그 자식을 살펴봐야 PTSD가 후성유전이 되는지 안되는지를 확인할 수 있다. 형질발현과 후성유전 양쪽 다 히스톤 단백질과 탈 메틸화에 의한 현상이라는점이 공통점인지라 비전공자들이 착각하기 쉬운 부분.
실제로는 학회에서도 그냥 Epigenetic이라고 퉁치고 치나가는 경우가 많다. 메틸화 등등의 기작 자체가 유전학에서 자손들의 유전자를 켜고 끄는 특성을 연구하며 알게된 특성이기 때문이다. 이렇게 아직도 에피제네틱이라는 단어를 쓰는 이유는, 유전자 온오프를 다루는 학문의 명칭이 따로 없기 때문에, 관습적으로 아직까지 쓰고 있기 때문. 논문에서는 아예 대놓고 적는 것은 지양되고 있긴 하지만, 관습적으로 써오던 말이기 때문에 구어적으로는 많이 쓰이고 있는 단어이기도 하다. 실험적으로도 실제 유전에 관련된 분야는 그 난이도로 인해 대단히 축소되어있으며, 발생학 분자생물학적 기전으로 접근하는 경우가 대부분이라, 여기까지오면 유전자 온오프에 따른 형질 발현과 후성유전학의 경계선을 정확하게 갈라버릴 수가 없기때문에 이런 일이 발생한것.
3. DNA 메틸화
DNA 메틸화 문서 참조.
4. 히스톤의 변형
완전히 조립된 히스톤 단백질은 중심부 코어와 긴 꼬리 여러 개로 구성되어 있으며, 꼬리에는 라이신(K) 과 같은 + 전하를 띠는 아미노산이 많아 DNA의 등뼈를 이루는 인산기[8]와 전기적으로 서로 끌어당긴다. 이 부분에 번역 후 가공(Post-translational Modification)이 일어나며 대표적인 것이 메틸화(Methylation)와 아세틸화(Acetylation)이다. 대부분의 가공이 히스톤 3, (짧게 표기하여 H3)에서 일어나며, H3의 꼬리의 몇번째 라이신에 변형이 일어나는지를 표기하기 위해, H3K9ac(히스톤 3의 꼬리의 9번째 아미노산 라이신에 아세틸기가 붙었음.),H3K27me3(히스톤 3의 꼬리의 27번째 아미노산 라이신에 3개의 메틸기가 붙었음.),H3K4me2(히스톤 3의 꼬리의4번째 아미노산 라이신에 2개의 메틸기가 붙었음)라는 식으로 표기한다.
히스톤 꼬리에 위치한 라이신에 아세틸화가 일어나면 원래 있던 + 전하가 제거된다. 즉 전기적 인력이 감소하기 때문에 히스톤의 꼬리가 DNA와 약하게 결합하게 되어 결과적으로는 느슨해진 상태가 되고, 이로 인해 발현양이 증가한다. 히스톤에 존재하는 아세틸기는 히스톤 디아세틸레이즈(HDAC) 효소에 의해 제거될 수 있으며, 그럴 경우 + 전하가 돌아와 DNA와 히스톤 간의 결합이 강해진다. 전기적 성질 이외에도 아세틸기에 특이적으로 결합하는 다른 단백질들에 의해 전사가 조절되는 경우 또한 존재한다.
이러한 다양한 가공이 RNA전사에 끼치는 영향은 보통 히스톤 코드설로 설명이 된다. (이것이 설인 이유는 소수의 예외적인 경우가 없잖아 있는 경우때문이다.) 히스톤 코드에 따르면, 메틸기가 하나만 붙는 경우 혹은 아세틸기가 붙는 모든 경우에 있어서 해당 유전자를 켜는 경우다. H3K4는 메틸기가 몇개가 붙든 해당 유전자를 켜는 경우다. H3K9과 K27은 두개 이상의 메틸기가 붙었을 경우 해당 유전자를 끈다.
사실 이런 메틸화 혹은 아세틸 화 말고도 많은 히스톤 변형 패턴이 발견되었다. 인산화, 유비퀴틸레이션, 잘림 등 오만 가지 자리에서 오만 가지 변형이 발생한다. 하지만 이 많은 히스톤패턴을 보기위해선 그만큼의 항체종류가 필요하기때문에, 대개 넓게 알려지고, 발견이 쉬운 대표적인 H3K9, H3K27, H3K4만을 중점적으로 보는게 현실이다.
H3K9은 보통 constitutive heterochromatin이라 하여, 모든 세포에 공통적으로 들어가있는 염색체 패키징에 관여하며, 대개 centromeric repeat나 telomere 같은, 염색체로서 기본적으로 꺼져있어야 하는 영역에 주로 있다. H3K27은 facultive heterochromatin이라 하여, 세포 종류마다 다른 패키징을 대표하는 히스톤 변형이다.
대개는 히스톤의 H3K9me2,3 및 H3K27me2,3으로 묶인 DNA는 DNMT (DNA Methyl Transferase)에 의해 5mC(메틸화 된 C, 즉 메틸화 된 DNA)가 늘어나며, 5mC가 많은 자리는 다시 HMT (Histone Methyl Transferase)에 의해 히스톤 메틸화가 늘어나게 된다. 단, 주의할것은 대체적으로 그렇다는 것일 뿐, 이러한 프로파일을 따르지 않는 경우도 많기 때문에, 히스톤 메틸화 패턴과 별개로 DNA 메틸화 패턴은 또 따로 봐야 하며, 둘다 메틸화가 이뤄졌거나 혹은 그렇지 않다고 보더라도 DNA 메틸화 혹은 아세틸화가 RNA전사에 영향을 끼치는건 프로모터 한정이므로, 실제 RNA 전사가 시작되는 부위가 또 다른 곳에서부터 시작될 수 있기 때문에 RNA 전사량 패턴도 따로 봐야한다.
때로는 발생과정중에서 전사를 늘이는 H3K4me3자리와 전사를 억제하는 H3K27me3자리가 동시에 가공되는 경우가 있는데, 이것을 Bivalent라고 한다. 이 경우는 RNA전사가 약하게 발생되는 경우가 많다.
5. 연구 사례
후성유전학 연구 기법을 통하여, 배 발생 과정에 있어서 유전자 발현 조절을 주로 연구한다. 또한, 각 개체에서 발생하는 유전자 발현 조절의 요인으로서 작용하며, 특히 사람에 있어서는 암과 같은 질병에서의 비정상적인 후성유전학적 양상을 확인하는 연구가 활발히 이루어지고 있다. 각 질병 세포에서의 비정상적인 DNA 메틸화 양상은 암유전자의 발현을 조절하는 프로모터 영역 및, 포유류 유전체의 30~50% 정도를 차지하는 이동성 유전인자 영역에서 나타나고 있다.
에피게놈도 누적되면 암을 유발할 수 있다. 에피게놈들은 DNA 유전정보의 발현에 지대한 영향을 끼치기 때문에 암 유발 유전자가 과발현하거나 암 억제 유전자가 과다억제되는 등의 후성유전 변화가 생기면 DNA손상이 없더라도 암으로 발전할 수 있다.
노화 및 암에서 주로 발견되는 패턴은 메틸레이션 패턴이 엉뚱하게 붙어있는것이다. 대부분의 RNA는 원래 프로모터에서부터 발현되어야 정상인데, 비정상 세포에선 프로모터가 아니라, 유전자를 코딩하는 중간부분부터 발현이 시작된다거나 한다. 당연히 앞부분이 잘려먹은 RNA가 제 기능을 할 리가 없다.
텔로미어 및 발현이 히스톤 변형 패턴에 매우 밀접한 연관이 있으며, 최근엔 텔로미어보다도 사기라는 소리를 들을정도로 놀라운 정확도로 메틸레이션 패턴이 노화를 예측한다는 논문도 있다.
우울증, 알코올 중독 가능성, 알츠하이머, 자살율 등 정신적인 면에도 후성 유전학이 관여한다. [전문가의 세계-뇌의 비밀] (9) 경험도 유전된다 2017.06.29
6. 용불용설과의 관계
후성유전학이 알려지면서 라마르크의 용불용설도 완전히 틀린 건 아니라는 주장과, 후성유전은 오히려 생애 경험이 유전에 영향을 줄 것이라 믿었던 찰스 로버트 다윈의 진화론에 가깝다는 주장이 있다.
7. 관련 문서
[1] X 염색체처럼 랜덤으로 끄는게 아니다. X염색체는 두쌍중에 아무거나 랜덤으로 꺼버린다. 이쪽도 아직 왜 한쪽이 켜지면 다른 한쪽이 꺼지는건지, 왜 한쪽이 꺼지면 다른쪽은 켜진 채로 유지할 수 있는건지 제대로 아는 바가 없다. 현재까지의 지식상으론 두개의 X염색체는 둘 다 스스로를 끄려고 한다. 하지만, 한쪽이 꺼질때, 다른 한쪽이 왜 켜진채로 유지할 수 있는건지, 다른 쪽이 꺼질때 또다른 쪽은 반쯤 꺼졌다가 켜지는것도 아니고, 그냥 계속 켜져만 있는 이유는 알 수 없다.[2] 이게 감기면 고교 생1 과정에서 나오는 염색사의 단위체 뉴클레오솜이다.[3] 8개의 단백질이 합쳐 만들어진 구조. 1은 모노머, 2는 다이머, 3은 트라이머, 4는 테트라머-하는식으로 올라간다.[4] 메틸화, 아세틸화, 유비퀴틴화 등[5] Poulsen, P., Esteller, M., Vaag, A., & Fraga, M. F. (2007). The epigenetic basis of twin discordance in age-related diseases. Pediatric Research, 61, 38R-42R.[6] 암세포는 분열은 잘하지만, 노화세포와 공통적으로, 정작 세포외 신호에 대해 민감하게 반응하지 않으며, 자기일을 제대로 하지 않는 다는 점에서 젊음을 유지하는 세포가 아니라, 노화의 극에 달한 세포로 볼 수도 있다. 결정적으로 암세포가 젊음을 유지하는 세포라면 암 발생률은 노인보다 영아에게서 더 높았어야 한다.[7] Godfrey, K. M., Lillycrop, K. A., Burdge, G. C., Gluckman, P. D., & Hanson, M. A. (2007). Epigenetic mechanisms and the mismatch concept of the developmental origins of health and disease. Pediatric research, 61, 5R-10R.[8] - 전하를 띤다