전임 아데오다토 1세가 선종한지 1년여 만인 619년 12월 23일 교황좌에 착좌했다. 그가 착좌한 시점은 라벤나에서 반란이 일어나서 매우 흉흉한 때였다. 이러한 어려움에도 불구하고, 잉글랜드 선교를 위해 노력했으며, 성당과 수도원을 치외법권 지역으로 하는 교령을 선포했다. 보니파시오 5세는 625년 10월 25일 선종했으며, 유해는 성 베드로 대성전에 안장되었다. 한편 그의 재임 중인 622년 9월 20일에 헤지라가 일어 났으며 이슬람교가 발흥하게 된다.