윌슨병
Wilson Disease
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체내의 구리(copper)의 신진대사에 장애가 생겨, 간, 뇌, 안구, 신장 등의 기관에 구리가 축적되면서 발생하는 상염색체 열성의 유전병을 뜻한다.
13번 염색체에 있는 ATP7B[1]라는 유전자에 돌연변이가 발생해, 구리를 간에서 담즙(bile)과 세롤로프라즈민(ceruloplasmin)이라는 단백질로 배출시키지 못하고, 이로 인해 구리는 간세포 안에 축적되어 세포를 괴사시키게 된다. 세포가 괴사하면서 축적된 구리는 혈장(plasma)으로 배출되게 되어 신장, 각막 및 뇌에 전달되고 축적되면서 증상이 발생하게 된다.# 단, 반드시 그런 것은 아니므로 주의할 필요가 있다.
대부분 5살에서 35살 이내에 증상이 나타나게 된다.
우리나라에서 가장 흔한 대사성 유전질환이며, 발병률은 전세계적으로 보통 3만 명당 1명 꼴이다. 보인자를 보유한 사람은 전 인구의 약 1%로, 흔한 유전병이다. 서양인보다는 동양인에게 더 많이 나타나는 경향을 보인다. 예를 들여 영국은 5만 명당 1명 꼴이지만, 중국 및 일본의 경우 1만 명당 1명 꼴이며 2008년 한국에서 발표된 연구 결과에 따르면 한국의 경우 발병률은 약 30,778명당 1명이고 보인자 수는 88명당 1명꼴이다.[2]
치료받지 않으면, 평균수명은 40세 정도이다. 그러나 조기 발견과 치료를 통해 정상인과 같은 수준의 수명을 누릴 수 있게 되었다. 윌슨병 환자가 주로 사망하는 원인은 축적된 구리로 인한 전격성 간염[3]과 악화된 간경변이 대표적이다.
의외로 많은 윌슨병 환자들이 최종적으로 확진 판정을 받기까지 꽤 긴 시간의 지연이 발생하는 경우가 많다. 심하면 수 년 뒤에야 확진 판정이 나오는 일도 비일비재하다. 그래서 조기 진단이 무엇보다 중요하다고 하겠다. 우리나라의 경우 산정특례제도상 희귀병으로 지정되어 있으며(코드 V119), 때문에 국가에서 90%의 치료비를 지원해준다. 요즘은 아예 태아가 윌슨병에 대해 보인자인지 발현자인지에 유전자 검사를 할 수 있는 키트도 나오고 있다. 우리나라에서 가장 흔한 대사성 유전질환임에도 불구하고, 일반적인 혈액검사에서 하는 보편적인 전해질 검사 항목 중 구리가 없는 것이 아쉬울 따름.
정말 드물지만 스스로 돌연변이가 우연히 발생했는데 그게 하필 윌슨병 유전자에 발생해 윌슨병이 일어나는 '산발성 윌슨병'(Sporadic Wilson's disease)도 있다. 이건 매우 희귀한 경우.
인디 밴드 노이즈가든, 언니네 이발관의 베이시스트 이상문을 죽음으로 몰고 간 병이기도 하다. 그는 2003년 고작 33세에 윌슨병으로 사망했다.[4]
15세를 기준으로 15세 이전에 증상이 나타난다면 간질환이 많고, 15세 이후에 나타난다면 신경질환이 많다. 대표적인 증상들은 다음과 같으며, 증상의 스펙트럼이 예상외로 매우 넓음을 알 수 있다.
이러한 넓은 증상 스펙트럼이 오진을 해서 최종적으로 윌슨병 진단을 받기까지 지연을 일으키는 요인이다.
윌슨병이 의심될 경우 가장 먼저 체내 세롤로프라즈민(ceruloplasmin)의 수치를 검사하게 된다. 윌슨병 환자의 경우 구리가 배출되어 세롤로프라즈민과 결합되지 못하기 때문에, 정상인보다 수치가 낮게 나타나게 된다(<0.2). 이 저하된 세롤로플라즈민 수치는 윌슨병 환자의 85~95%가 보이므로 진단적 가치가 높다. 또한 혈청에 있는 전체 구리의 양 역시 정상인에 비해 낮은 경우가 많다. 대부분이 오줌으로 배설되기 때문.
그 외, 간수치 검사를 통해 아미노기전이효소(aminotransferase)의 수치가 증가하거나, 간에서 생산되는 알부민 및 응혈 인자(clotting factor)의 수치가 낮게 나타나게 된다. 정확한 진단을 위해 간생검(liver biopsy)을 실시하기도 하는데, 윌슨병 환자의 경우 간세포에 구리 수치가 높게 나타나게 된다. 생검시 간 조직 1g당 구리가 0.25mg 이상이면 윌슨병이다.
또는 24시간 소변검사를 통해 소변으로 나오는 구리의 양을 검사하기도 한다. 하루 소변을 통해 나오는 구리의 양이 0.1mg이 넘으면 윌슨병이며 보통 이보다 훨씬 많이 나오는데, 1.0mg 이상인 경우가 많다.
참고로 윌슨병으로 진단될 경우, 환자의 일촌관계에 있는 가족들 모두에게 검사를 권하게 된다. 이는 유전병이기 때문에 가족력이 있거나 보인자인 사람이 있을 수 있기 때문. 대충 부, 모와 형제자매까지라 생각하면 된다.
정리하자면 다음과 같은 절차로 진행된다.
위의 여러 진단을 통해 최종적으로 윌슨병으로 진단되면, 먼저 D-페니실라민(d-penicillamine)[11]을 통해 체내에 있는 과도한 양의 구리를 배출시키고, 축적된 구리를 해독시키게 된다. 또한 이때, 아연(zinc)도 투여하게 되는데, 아연은 구리의 신체 흡수를 방해하기 때문에, 구리의 수치를 낮출수 있게 된다. 그 후 꾸준히 체내 혈청 구리와 세롤로프라즈민 수치 및 소변의 구리농도를 측정해 병의 차도를 모니터링해야한다. 여기서 아연은 주로 아세트산아연(zinc acetate) 형태로 처방된다(Galzin이라는 브랜드로 잘 알려져 있다).
그리고 페니실라민은 비타민 B6(피리독신)의 흡수를 방해하기 때문에 매일 25mg의 피리독신을 추가로 보충해야한다.
만약, D-페니실라민에 대해 부작용이 있을 경우에는 의사의 지시에 따라 트리엔틴(trientine)으로 바꿔서 치료를 하게 된다. 이는 페니실라민의 부작용 발생률이 20~30%로 꽤 높은 편이기 때문이다. 페니실라민의 부작용으로는 미각 상실이나 미각 이상, 구토, 설사, 간독성, 신경병증, 백혈구나 혈소판 수치 감소 등이 있다.
약은 사실상 평생 복용해야하며, '''증상이 거의 정상에 가까운 상태로 호전되었다고 하여 절대 끊으면 안 된다.''' 그렇지 않으면 1~2년 이내에 간에 비가역적인 손상이 온다. 이러면 간이식을 해야하며 그 비용은 더 올라간다. 그러니 윌슨병으로 진단되어 처방을 받았다면 반드시 의사와 약사의 지시에 따르자. 약효가 본격적으로 발생하기까지에는 최장 6개월의 시간이 소요되므로, 당장 나타나지 않는다고 해서 포기하지 말고 계속 복용하자.
식이요법으로는 저구리식단(low copper diet)과 아연이 풍부한 음식이 강력히 권장되며, 증상의 정도에 따라 일일 구리 총 섭취량을 1.0~2.0mg 정도로 제한하게 된다. 구리가 많이 함유된 음식(예를 들어 버섯, 토마토, 바나나, 견과류, 초콜릿, 말린 채소 등)의 섭취를 하지 않거나 크게 줄이는 것으로 완화할 수 있다.
만일 치료법으로도 증상이 완화되지 않거나 급성 간염이 발생할 경우 간 이식(liver transplantation)을 통해 완치해야 한다. 물론 이런 경우 면역억제제 복용도 해야한다.
2015년 10월 19일 국방부령 제872호 징병 신체검사 등 검사규칙에 의하면, 별표 2항목의 70번째에 이 병과 헤모크로마토시스병을 묶어 합병증이 없는 경우에는 5급을, 합병증이 있는 경우에는 6급을 부여하도록 되어있다.
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1. 개요 및 원인
체내의 구리(copper)의 신진대사에 장애가 생겨, 간, 뇌, 안구, 신장 등의 기관에 구리가 축적되면서 발생하는 상염색체 열성의 유전병을 뜻한다.
13번 염색체에 있는 ATP7B[1]라는 유전자에 돌연변이가 발생해, 구리를 간에서 담즙(bile)과 세롤로프라즈민(ceruloplasmin)이라는 단백질로 배출시키지 못하고, 이로 인해 구리는 간세포 안에 축적되어 세포를 괴사시키게 된다. 세포가 괴사하면서 축적된 구리는 혈장(plasma)으로 배출되게 되어 신장, 각막 및 뇌에 전달되고 축적되면서 증상이 발생하게 된다.# 단, 반드시 그런 것은 아니므로 주의할 필요가 있다.
대부분 5살에서 35살 이내에 증상이 나타나게 된다.
우리나라에서 가장 흔한 대사성 유전질환이며, 발병률은 전세계적으로 보통 3만 명당 1명 꼴이다. 보인자를 보유한 사람은 전 인구의 약 1%로, 흔한 유전병이다. 서양인보다는 동양인에게 더 많이 나타나는 경향을 보인다. 예를 들여 영국은 5만 명당 1명 꼴이지만, 중국 및 일본의 경우 1만 명당 1명 꼴이며 2008년 한국에서 발표된 연구 결과에 따르면 한국의 경우 발병률은 약 30,778명당 1명이고 보인자 수는 88명당 1명꼴이다.[2]
치료받지 않으면, 평균수명은 40세 정도이다. 그러나 조기 발견과 치료를 통해 정상인과 같은 수준의 수명을 누릴 수 있게 되었다. 윌슨병 환자가 주로 사망하는 원인은 축적된 구리로 인한 전격성 간염[3]과 악화된 간경변이 대표적이다.
의외로 많은 윌슨병 환자들이 최종적으로 확진 판정을 받기까지 꽤 긴 시간의 지연이 발생하는 경우가 많다. 심하면 수 년 뒤에야 확진 판정이 나오는 일도 비일비재하다. 그래서 조기 진단이 무엇보다 중요하다고 하겠다. 우리나라의 경우 산정특례제도상 희귀병으로 지정되어 있으며(코드 V119), 때문에 국가에서 90%의 치료비를 지원해준다. 요즘은 아예 태아가 윌슨병에 대해 보인자인지 발현자인지에 유전자 검사를 할 수 있는 키트도 나오고 있다. 우리나라에서 가장 흔한 대사성 유전질환임에도 불구하고, 일반적인 혈액검사에서 하는 보편적인 전해질 검사 항목 중 구리가 없는 것이 아쉬울 따름.
정말 드물지만 스스로 돌연변이가 우연히 발생했는데 그게 하필 윌슨병 유전자에 발생해 윌슨병이 일어나는 '산발성 윌슨병'(Sporadic Wilson's disease)도 있다. 이건 매우 희귀한 경우.
인디 밴드 노이즈가든, 언니네 이발관의 베이시스트 이상문을 죽음으로 몰고 간 병이기도 하다. 그는 2003년 고작 33세에 윌슨병으로 사망했다.[4]
2. 증상
15세를 기준으로 15세 이전에 증상이 나타난다면 간질환이 많고, 15세 이후에 나타난다면 신경질환이 많다. 대표적인 증상들은 다음과 같으며, 증상의 스펙트럼이 예상외로 매우 넓음을 알 수 있다.
- 간계열 : 무증상 간비대, 비장비대, 만성적인 높은 간수치(AST/ALT), 지방간, 간염, 유사 자가면역간염, 간경변, 급성 간부전, 간문맥압항진증(portal hypertension), 만성피로, 식욕부진, 복통, 황달 등
- 신경계열 : 운동장애(떨림, 불수의적 움직임), 침흘림, 구음장애, 강직성 근육긴장이상, 거짓마비(pseudobulbar palsy), 자율신경계 이상, 편두통, 수면장애[5], 발작, 근육의 쥐(cramp) 등
- 정신계열 : 우울증, 신경과성 행동, 성격 변화, 정신병 등
- 기타 : 카이저-플라이셔 고리(밑에 자세히 설명), 초승달 모양의 손톱, 아미노산뇨, 단백뇨, 신석회증, 골다공증, 관절염, 심근병증, 부정맥, 췌장염, 갑상선 기능 저하증, 불임, 유산, 금속맛(metallic taste) 등
- 드물게 : 말초신경병증(주로 다발성 말초신경병증), 불타는 발 증후군(수족열증), 주간졸림증(hypersomnia) 등
- 흔히 : 황록색(greenish yellow), 금색(golden yellow), 암녹색~암녹갈색(dark green~greenish brown), 회색~회갈색(grey~grey brown)[7]
- 때로는 : 루비색(ruby red), 밝은 녹색(bright green) 또는 군청색(ultramarine), 암갈색(dark brown)
- 정상적인 각막테두리 고리 : 고리의 두께(thickness)가 360도의 어느 방향이든 상관없이 거의 일정하다. 그리고 종종 홍채 특유의 종주근 조직이 각막테두리 고리까지 뻗어있는 경우도 많다. 또한 "Vogt의 울타리"라 불리우는 줄기세포 구조가 선명하게 보이는데, 12시 방향과 6시 방향에 두드러지게 나타난다. 또한 사람마다 고리의 두께가 제각각인 경우가 많고, 아예 없는 것부터 시작해서 매우 선명한 색깔로 보이는 경우까지 매우 다양하다. 흔히 매력포인트 중 하나로 본다.
- 노인환(arcus senilis) : 콜레스테롤이 침착돼서 생기는 것으로 보통 60세 이상의 나이가 많은 사람에게 흔히 보인다. 하얀색 또는 회색의 고리가 공막과 각막의 경계부 내부에서 생긴다. 또한 각막 테두리와 약간의 간격을 가지는 "Vogt의 밝은 간격선"을 가지는 것이 특징이다. 나이가 많은 사람에게 이것이 보인다면 정상인 경우이지만, 젊은 사람인데 노인환이 보인다면 그건 고지혈증, 특히 유전성 고지혈증이므로 병원에 가서 의사의 진료를 받자. 여기까지는 각막과 공막의 경계선이 전체적인 두께의 차이가 일부 있어도 뚜렷이 나타난다.
- 그냥 플라이셔 고리(Fleischer ring) : 이건 철의 축적으로 인해 생긴다. 그리고 고리가 생기는 위치가 각막 테두리가 아닌, 각막 안쪽에 엷게 생긴다. 주로 원추각막(Keratoconus)일 때 보이는 특징적인 증상이다. 황색에서 암갈색을 띤다. 카이저-플라이셔 고리와 제일 많이 헷갈리는 것 중 하나이다. 심지어 의사들도 가끔씩 헷갈릴 정도. 이것은 원추각막을 치료하면 사라지는 경우가 많다.
- 카이저-플라이셔 고리(Kayser-Fleischer ring) : 막이 데세메트막에서부터 생기므로 림버스 위에 바로 생긴다. 이후 각막테두리고리의 일부 또는 전체를 덮어버린다. 빛을 비추었을때 그 특유의 금속 질감이 보인다. 특히 초기일 때에는 각막테두리고리의 겉보기 두께가 일정하지 않은 부분이 생기게 된다. 생기는 순서는 12시 방향 초승달->6시 방향 초승달->전체 고리이다. 또한 얇은 두께의 limbus 선도 보이지 않는 경우가 많다. 그리고 특히 초기에 생기는 카이저-플라이셔 고리는 오직 세극등 검사를 통해서만 볼 수 있다. 맨눈으로 봤을 때 카이저-플라이셔 고리가 단번에 보인다면 그건 이미 윌슨병이 상당히 진행되었다는 뜻이므로 즉시 병원에 가서 진료를 받자.
이러한 넓은 증상 스펙트럼이 오진을 해서 최종적으로 윌슨병 진단을 받기까지 지연을 일으키는 요인이다.
3. 진단
윌슨병이 의심될 경우 가장 먼저 체내 세롤로프라즈민(ceruloplasmin)의 수치를 검사하게 된다. 윌슨병 환자의 경우 구리가 배출되어 세롤로프라즈민과 결합되지 못하기 때문에, 정상인보다 수치가 낮게 나타나게 된다(<0.2). 이 저하된 세롤로플라즈민 수치는 윌슨병 환자의 85~95%가 보이므로 진단적 가치가 높다. 또한 혈청에 있는 전체 구리의 양 역시 정상인에 비해 낮은 경우가 많다. 대부분이 오줌으로 배설되기 때문.
그 외, 간수치 검사를 통해 아미노기전이효소(aminotransferase)의 수치가 증가하거나, 간에서 생산되는 알부민 및 응혈 인자(clotting factor)의 수치가 낮게 나타나게 된다. 정확한 진단을 위해 간생검(liver biopsy)을 실시하기도 하는데, 윌슨병 환자의 경우 간세포에 구리 수치가 높게 나타나게 된다. 생검시 간 조직 1g당 구리가 0.25mg 이상이면 윌슨병이다.
또는 24시간 소변검사를 통해 소변으로 나오는 구리의 양을 검사하기도 한다. 하루 소변을 통해 나오는 구리의 양이 0.1mg이 넘으면 윌슨병이며 보통 이보다 훨씬 많이 나오는데, 1.0mg 이상인 경우가 많다.
참고로 윌슨병으로 진단될 경우, 환자의 일촌관계에 있는 가족들 모두에게 검사를 권하게 된다. 이는 유전병이기 때문에 가족력이 있거나 보인자인 사람이 있을 수 있기 때문. 대충 부, 모와 형제자매까지라 생각하면 된다.
정리하자면 다음과 같은 절차로 진행된다.
- 문진 및 임상진단 : 증상을 조사한다.
- 눈을 세극등(slit lamp)으로 검사했을 때 : 카이저-플레이셔 고리가 보이는가? 보인다면 색깔은 무엇인가?[9]
- 체내 혈청구리 검사 : 혈액검사로 실시. 세롤로플라즈민 수치가 0.2 미만인가? 혈청 구리의 양이 정상보다 낮은가?
- 24시간 소변검사 : 필요시 페니실라민 1g 투여후 검사 실시. 구리 배출량이 0.1mg/일 이상인가?
- 유전자 검사 : ATP7B 유전자 서열에 변이가 발견되었는가?
- 간조직 검사 : 간 조직에서 검출된 구리의 양이 0.25mg/g 이상인가?
- 위의 검사 결과, 조건들을 만족하는 검사 요소가
- 2개 이상 또는 ATP7B 변이발견[10] : 윌슨병 최종 확진, 치료 시작. 또한 한국의 경우 산정특례등록 실시.
- 1개 이하 및 ATP7B 변이없음 : 다른 질병 가능성으로 보고 재검사.
4. 치료
위의 여러 진단을 통해 최종적으로 윌슨병으로 진단되면, 먼저 D-페니실라민(d-penicillamine)[11]을 통해 체내에 있는 과도한 양의 구리를 배출시키고, 축적된 구리를 해독시키게 된다. 또한 이때, 아연(zinc)도 투여하게 되는데, 아연은 구리의 신체 흡수를 방해하기 때문에, 구리의 수치를 낮출수 있게 된다. 그 후 꾸준히 체내 혈청 구리와 세롤로프라즈민 수치 및 소변의 구리농도를 측정해 병의 차도를 모니터링해야한다. 여기서 아연은 주로 아세트산아연(zinc acetate) 형태로 처방된다(Galzin이라는 브랜드로 잘 알려져 있다).
그리고 페니실라민은 비타민 B6(피리독신)의 흡수를 방해하기 때문에 매일 25mg의 피리독신을 추가로 보충해야한다.
만약, D-페니실라민에 대해 부작용이 있을 경우에는 의사의 지시에 따라 트리엔틴(trientine)으로 바꿔서 치료를 하게 된다. 이는 페니실라민의 부작용 발생률이 20~30%로 꽤 높은 편이기 때문이다. 페니실라민의 부작용으로는 미각 상실이나 미각 이상, 구토, 설사, 간독성, 신경병증, 백혈구나 혈소판 수치 감소 등이 있다.
약은 사실상 평생 복용해야하며, '''증상이 거의 정상에 가까운 상태로 호전되었다고 하여 절대 끊으면 안 된다.''' 그렇지 않으면 1~2년 이내에 간에 비가역적인 손상이 온다. 이러면 간이식을 해야하며 그 비용은 더 올라간다. 그러니 윌슨병으로 진단되어 처방을 받았다면 반드시 의사와 약사의 지시에 따르자. 약효가 본격적으로 발생하기까지에는 최장 6개월의 시간이 소요되므로, 당장 나타나지 않는다고 해서 포기하지 말고 계속 복용하자.
식이요법으로는 저구리식단(low copper diet)과 아연이 풍부한 음식이 강력히 권장되며, 증상의 정도에 따라 일일 구리 총 섭취량을 1.0~2.0mg 정도로 제한하게 된다. 구리가 많이 함유된 음식(예를 들어 버섯, 토마토, 바나나, 견과류, 초콜릿, 말린 채소 등)의 섭취를 하지 않거나 크게 줄이는 것으로 완화할 수 있다.
만일 치료법으로도 증상이 완화되지 않거나 급성 간염이 발생할 경우 간 이식(liver transplantation)을 통해 완치해야 한다. 물론 이런 경우 면역억제제 복용도 해야한다.
5. 징병검사
2015년 10월 19일 국방부령 제872호 징병 신체검사 등 검사규칙에 의하면, 별표 2항목의 70번째에 이 병과 헤모크로마토시스병을 묶어 합병증이 없는 경우에는 5급을, 합병증이 있는 경우에는 6급을 부여하도록 되어있다.
[1] 이 유전자의 공식적인 이름이 대놓고 '윌슨병 유전자'(Wilson's disease gene)이다.[2] 논문명: Estimation of Wilson's disease incidence and carrier frequency in the Korean population by screening ATP7B major mutations in newborn filter papers using the SYBR green intercalator method based on the amplification refractory mutation system., 발표일: 2008년 9월 12일. # [3] 이건 치사율이 70%까지 올라가는데 치료법이 사실상 간이식을 제외하면 거의 답이 없는 간염이다.[4] 노이즈가든 시절부터 이석원에게 누구보다 큰 도움을 주던 밴드의 정신적 지주이자 은인이었기 때문에 이석원은 크나큰 충격을 받았고, 4집 순간을 믿어요가 이상문에게 헌정하는 앨범으로, 같은 앨범의 마지막 트랙 '천국의 나날들'이 헌정곡으로 만들어지는 계기가 되었다.[5] 연구 결과에 따르면 윌슨병 환자가 정상인에 비해 불면증과 낮시간의 졸림, 피로, 하지불안증후군 등에 더 자주 시달린다고 한다.# 이유 없이 지속적인 불면증이나 과도한 졸림에 시달린다면 병원에 가서 검사해보자. 특히 윌슨병 가족력이 있다면 병원에 반드시 가야한다.[6] 하지만 시력을 저하시키지는 않는다[7] 이 경우 흰자위와 구분하기가 쉽지 않으며, 특히 갈색 눈을 가진 사람이 윌슨병 환자일 경우 더더욱 그러하다. 이 때문에 그냥 넘겨버릴수 있어서, 제대로 판단하기 위해서는 경험이 많은 안과 전문의의 진단이 필수적이다.[8] burning feet syndrome. 흔히 '수족열증'이라 부른다.[9] 단, 일부 윌슨병 환자에서 카이저-플레이셔 고리가 보이지 않는 경우도 있으므로 주의가 필요하다.[10] 증상이 없어도 ATP7B 변이가 발견되면 무증상 윌슨병으로 보고 치료를 시작한다.[11] 페니실린(우리가 잘 아는 그 항생제 맞다.)을 가수분해하여 얻는 아미노산. 아미노산 중 하나이지만 이게 과도한 구리에 대해 킬레이트(chelate)효과를 낸다.