트리코테신
1. 개요
트리코테신(Trichothecene)
C19H24O5
트리코테신(Trichothecenes)은 ''Fusarium'', ''Myrothecium'', ''Trichoderma'', ''Trichothecium'', ''Cephalosporium'', ''Verticimonosporium'', ''Stachybotrys'' 등의 곰팡이들이 만드는 일종의 곰팡이독이며 세스키테르펜(sesquiterpene) 화합물이다.
2. 분류
트리코테신은 A군, B군, C군, D군으로 총 4군으로 나뉜다.
A군은 코어 링 구조 주위에 하이드록시기, 에스터 또는 관능기 치환을 갖지 않는다. 이들의 일반적인 예로는 탄소 8에서 히드록실 치환기를 갖는 네오솔라놀 및 탄소 8에서 에스테르 치환기를 갖는 T-2 독소가 있다.
B군은 코어 링 구조 주위에 치환된 카보닐 작용기의 존재에 의해 분류된다 . 이들의 일반적인 예로는 탄소 8에 케톤 관능기를 가진 니발레놀(nivalenol)이 있다.
C군은 추가로 탄소 7, 탄소 8 에폭사이드를 갖는다. 이들의 일반적인 예는 크로토신(crotocin)이다. 또한 탄소 4에서 에스테르 작용기를 갖는다.
D군은 탄소 4와 탄소 15 사이에 추가적인 고리를 가지고 있다. 이 고리는 다양한 작용기를 가질 수 있다. 일반적인 예는 로리딘 A와 사토톡신 H이다.
이러한 분류 유형의 별개의 기능성 그룹이 각 트리코테신에 고유한 화학적 특성을 부여하지만, 분류 유형이 명시적으로 상대적인 독성을 나타내지는 않는다. D군은 가장 독성이 가장 독하다고 생각되는 반면, A군과 B군의 독성은 비교적 혼합되어 있다.
3. 증상
인간, 다른 포유류, 조류, 물고기, 다양한 무척추 동물, 식물 및 진핵 세포에게서 독성을 발휘한다. 특정 독성은 특정 독소 및 동물 종에 따라 다르나 투여 경로는 치사율을 결정하는 데 훨씬 더 중요한 역할을 한다. 중독의 영향은 노출 농도, 시간 길이 및 사람의 노출 방법에 따라 다르다. 섭취 시 독소는 리보솜 단백질, DNA 및 RNA 합성, 세포분열을 억제한다. 또한 미토콘드리아에도 영향을 주며 ribotoxic stress response라 불리는 세포성 스트레스 반응을 활성화 시킨다.
트리코테신은 국소, 구강 및 흡입 경로를 통해 흡수 될 수 있으며 특히 세포 내에서 맹독성을 발휘한다. 트리코테신은 피부를 통해 흡수될 수 있기 때문에 대부분의 다른 독소와 다르다. 트리코테신의 지방 친화 성질은 피부를 통해 쉽게 흡수될 수 있게 한다. 트리코테신을 피부에 직접 바르거나 경구 섭취 시 피부 또는 장 점막에 빠르고 강한 자극을 준다. 피부 자극제 및 물집 제제로서 겨자 가스의 400배 이상의 독성이 있다고 한다.
신체의 반응은 섭취 후 수 일 후에 4단계로 나타난다. 전반적인 유전자 발현이 억제되며, 분열하는 세포가 더 많이 영향을 받으므로 급성 방사선 피폭 증상과 유사한 점이 많다. 첫 번째 단계는 위장과 장 점막의 염증의 발생이다. 두 번째 단계는 백혈구 감소증, 피로 및 진행성 림프구 증식이다. 세 번째 단계는 피부와 점막의 출혈 뿐만 아니라 신체의 피부에 붉은 발진이 나타난다. 심한 경우, 무성증(aphonia) 및 질식에 의해 사망할 수도 있다. 제 4 단계에 의해 림프 성 기관 및 적혈구 생성과 면역 반응이 저하된다. 감염은 상처 같은 사소한 것으로 유발 될 수 있다.
다음과 같은 증상이 나타난다.
- 피부의 심한 가려움과 발적, 피부 염증
- 근육 운동을 조정하는 능력의 상실
- 메스꺼움, 구토 및 설사
- 코와 목 통증, 콧물, 가려움과 재채기
- 기침, 호흡 곤란, 천명음, 가슴 통증 및 각혈
- 일시적 출혈 장애
- 체온 상승
4. 역사
Trichothecene은 1932년 소련에 의해 발견 된 것으로 추정된다. 약 10만 명(사망률 60%)이 방사선으로 닮은 증상을 보이는 치명적인 질병인 소변 독성 백혈병으로 사망했다. 소련 민간인들은 오염된 빵, 건초, 먼지 및 환기구를 통해 곰팡이를 흡입하여 독소가 체내에 축적된 것으로 추측된다. 범인은 T-2 독소의 높은 생산자인 독소 ''Fusarium sporotrichioides'' 및 ''Fusarium poae''이다. ''Fusarium''종은 아마도 가장 일반적으로 인용되며 가장 풍부한 트리코테신 곰팡이 중 하나이다. 트리코테신은 대량으로 생산하기에 매우 효율적이고, 살포를 위한 에어로졸로서 안정적이다. 증거는 곰팡이 독소가 이미 생화학전용으로 활용되고 있음이 시사한다.
- 1964년 이집트나 러시아 군이 겨자 가스와 함께 T-2를 사용했다는 미확인 보도가 있다.
- 1974-1981년 동남아시아(라오스, 캄보디아)와 아프가니스탄에서의 황사 사건
- 베트남 전쟁 기간 동안 1975년과 1981년 소련은 라오스와 캄보디아의 저항 세력에 대한 사용을 위해 베트남과 라오스의 군대에 곰팡이 독소를 제공했다고 주장했다.
- 1985-1989년 이란-이라크 전쟁, 이라크에 대한 진균 독소 출하 보고서 (가루와 연기 형태)
5. 특성
중성물질로 에스테르이고 물에 녹는다. 또한 열에 안정성이 높고 강알칼리에는 약하다. 이 독을 보유하고 있는 독버섯인 붉은사슴뿔버섯을 센불로 끓인 후 먹어도 죽는 이유가 이것 때문이다.
6. 군사적 이용
에폭시트리코테신(Epoxitrichothecene)은 트리코테신의 변형체인데, 동독을 위시한 소련진영에서 군사적인 용도로 개발되었다. 1970년대 월남이 패망하고 이웃한 라오스에도 친소정권이 들어서면서 친미 반군들을 소탕할 때 소련군은 황우(黃雨, Yellow Rain)라고 하는 화학물질을 살포했다. 이 독성물질이 바로 트리코테신이다.
7. 독성
'''진균독 중 가장 강력한 독'''. 버섯 외에 푸사리움속의 균류에도 들어있다. 이 독소는 리보솜과 결합하여 아주 강력한 단백질 합성 억제제로 작용한다. 러시아에서는 푸사리움속에 오염된 곡물로 인해 무백혈구증으로 10만명이 사망한 적도 있으며, 위에 서술했듯 냉전 시 생화학무기로 사용된 적도 있다. 자연에서는 대표적으로 붉은사슴뿔버섯이 이 독을 갖고 있으며, 먹게 되면 인체에 존재하는 모든 세포들과 결합할 수 있는데 트리코테신을 만난 세포는 무조건 사멸된다고 보아도 무방하다. 특히 이 붉은사슴뿔버섯은 영비천 드링크로 유명한 대형 약용 버섯 영지의 어린 개체와 매우 흡사하게 생겨 한국에서 중독사고가 많이 일어나니 각별한 주의를 요한다.
이렇게 트리코테신은 몸을 떠돌아다니며 각종 세포들과 결합해 비정상적 세포분열을 일으켜 다발성 장기 부전을 일으킨다. 이 버섯의 즙이 피부에 닿기만 해도 피부염을 일으켜 피부가 괴사되고 헐어 너덜너덜해질 정도니 그 독성을 짐작할 수 있다. 트리코테신 경구 복용으로는 설치류 LD50이 5-10 mg/kg이다.# 애초에 만지지도 않는 게 상책이며 이 버섯을 관찰해야 하는 일이 있다면 장갑을 끼고 만져야 한다.
8. 식량 오염
옥수수, 밀, 보리, 귀리, 쌀, 호밀, 채소 및 기타 작물에서 안전범위 이상의 트리코테신이 검출되었다. 감염으로 인한 질병으로는 종자 부패, 묘목 병충해, 뿌리 부패 , 줄기 부패가 있다. 여러 연구에서 곰팡이 성장을 위한 최적의 조건이 독소 생산에 반드시 최적이 아니라는 사실이 밝혀졌다. 독소 생산은 6~24°C의 높은 습도 및 온도에서 가장 크다. 곰팡이 번식 및 생산은 고온 및 다습한 열대 기후에서 강화된다. TCT의 자연 발생은 아시아, 아프리카, 남아메리카, 유럽 및 북아메리카에서 보고가 되었다.
- 비슷한 병인의 질병인 일본의 붉은 곰팡이병(赤かび病; Fusarium head blight)도 일본의 트리코테신 오염 곡물과 관련이 있다.
- 중국에서는 DON, T-2 독소 및 NIV를 포함한 트리코테신으로 오염된 곡류 또는 그 제품이 위장병 발발과 관련이 있다.
- 유고슬라비아에서는 원유에 있는 마이코톡시제닉 균류에 대한 연구에 따르면 시험 한 시료의 91%가 오염 된 것으로 나타났다.
- 미국에서는 1988-1989년 7개 중서부 주에서 연구가 이루어졌으며 옥수수 표본의 19.5% ~24.7%에서 곰팡이 독소가 발견되었다. 1900년대 초 이래로 Fusarium 종에 감염된 곡물을 섭취한 후 동물과 인간에서 구토 발생이 보고되었다.
- 1985년부터 1987년까지 Bihar 지역의 한 연구에서, 테스트 된 샘플의 51%가 곰팡이로 오염되었다.
- 다른 연구 Bihar 지역 에서 유제품 가축에 사용 된 땅콩 식사에서 높은 수치가 보고되었다.
- 루디아나(Ludhiana)와 펀자브(Punjab) 연구원은 유제품 농장의 샘플 중 75%가 오염 된 것을 발견했다.
- 인도에서는 땅콩이 곰팡이 독소로 오염되어 약 천만 달러가 손실되었다.
9. 안전
트리코테신 노출에 대한 직접적인 해독제는 없다. 그러므로 주로 노출에 대한 치료와 예방에 대해 서술한다.
9.1. 치료
트리코테신 독소에 대한 일반적인 노출 경로에는 국소 흡수, 섭취 및 흡입이 포함된다. 증상의 정도는 복용량과 노출 유형에 따라 다르나, 치료는 주로 곰팡이 독소에 의해 손상된 신체 시스템을 지지하는 데 초점을 맞춘다. 대부분의 노출 사례의 첫 번째 단계는 잠재적으로 오염 된 의복을 제거하고 노출 부위를 물로 완전히 씻어내는 것이다. 이것은 환자가 반복노출되는 것을 방지한다. 액체 및 전해질은 위장관 손상이 심한 환자에게 줄 수 있는 흡수 감소의 영향을 완화시킬 수 있다. 백혈구 감소증의 발병 또는 백혈구 수 감소는 혈장 또는 혈소판 수혈로 치료할 수 있다. 심각한 심폐 고통의 개발은 심장과 폐를 안정시키기 위해 삽관 및 추가적인 약물 치료가 필요할 수 있다.
또한 트리코테신이 세포 및 조직에 미치는 손상을 간접적으로 감소시킬 수있는 다양한 화학 물질이 있다. 활성탄은 흡착제로서 섭취한 경우에 주로 투여된다. 독소의 생물학적 이용 가능성을 감소시키기 위해 유사한 해독 흡착제를 오염시 동물 사료에 첨가할 수 있다. 일반적으로 프로바이오틱스, 비타민 및 영양소, 단백질 및 지질이 풍부한 좋은 식이요법은 트리코테신 중독의 증상을 줄이는데 효과적이다. 예를 들어, 비타민 E 는 닭에서 T-2 독소에 의해 유도된 지질 과산화물의 생성을 방해하는 것으로 밝혀졌다. 마찬가지로, 변형 glucomannas 그리고 cosupplementation 셀레늄 또한 T-2 독소를 섭취하는 것이 간에서 항산화 물질의 결핍과 관련된 독소의 해로운 영향을 감소시켰다. 직접 항해독제가 아니더라도 이러한 항산화제는 트리코테신 노출의 위독성을 줄이는데 중요하다.
9.2. 예방
트리코톡신은 곡물 제품의 저장소를 자주 오염시키는 곰팡이에 의해 생성되는 마이코 톡신이다. 이것은 트리코테신 오염을 중요한 공중 보건 문제로 만들고, 많은 지역에서 허용 된 트리코테신 함량에 엄격한 제한이 있다. 예를 들어 유럽 연합에서는 인간 소비를 목적으로 한 베이커리 제품에서 0.025 ppm의 T-2 독소만 허용된다. 트리코테신을 생산할 수 있는 곰팡이는 수분 함량이 높은 어두운 곳에서 잘 자란다. 따라서 식품에서 트리코테신 오염을 방지하는 최선의 방법 중 하나는 곰팡이가 자라지 않도록 적절한 조건에서 자원을 저장하는 것이다. 예를 들어, 일반적으로 수분 함량이 15% 미만인 지역에서만 곡물을 저장하는 것이 좋다. 그러나, 이미 지역이 트리코테신 독소로 오염 된 경우, 더 많은 노출을 예방할 수있는 가능한 다양한 오염 제거 전략이 있다. 4~5시간 동안 0.1M 수산화 나트륨에서 1% 차아염소산나트륨(락스)으로 처리하면 T-2 독소의 생물학적 활성을 억제하는 것으로 나타났다. 약 25ppm의 수성 오존과의 부화는 또한 9, 10 탄소 이중 결합의 산화를 포함하는 메커니즘을 통해 다양한 트리코테신을 분해하는 것으로 나타났다. 자외선 노출은 또한 적정한 조건에서 효과가 있는 것으로 나타났다.
물리 화학적 오염 제거를 위한 전략 외에도 분자 유전학에 대한 연구가 진행되면서 생물학적 오염 제거 접근법의 가능성이 생겨났다. 박테리아, 효모 및 균류를 비롯한 많은 미생물은 트리코테신 마이코톡신의 효율적인 분해를 촉진시키는 효소 유전자 생성물을 진화시켰다. 박테리오스 균주 BBSH 797은 12,13 탄소 에폭시 고리를 이중 결합 그룹으로 환원시키는데 포옥시다제 효소를 생성한다. 트리코테신 해독 특성을 나타내는 다른 미생물과 함께 이들은 오염 된 사료의 섭취로 인한 독성 영향을 방지하기 위해 사료 보관소에서 사용할 수 있다.