미토콘드리아
1. 개요
'''Mitochondria'''[2]
미토콘드리아는 진핵생물의 세포 안에 있는 세포 호흡을 담당하는 세포 소기관이다.
다만 '모든' 진핵생물이 그런 것은 아니다. 일부 원생생물은 진화과정에서 미토콘드리아의 모든 유전자를 핵 DNA로 넘겨주고 미토좀(Mitosome)으로 퇴화해 일부 기능만 남은 경우가 있으며, Monocercomonoides라는 생물은 그 흔적에 해당하는 Fe-S 단백질의 DNA마저 날아가버린 것으로 밝혀졌다. 이후 다세포 진핵생물 중에서도 미토콘드리아 없이 살수 있는 기생충인 Henneguya salminicola가 발견되었다.
2. 기능
세포는 기본적으로 생명을 유지하는 데 에너지가 필요하다. 그런데 이 에너지라는 게 모든 종류의 에너지를 다 사용할 수 있는 게 아니므로(예컨대, 열 에너지나 전기 에너지 등은 사용 불가능) 흩어져 있는 에너지를 실제로 세포가 사용할 수 있는 형태의 에너지로 바꾸는 작용이 필요하다. 화학작용은 ADP + 산소 + 인산 = 이산화탄소 + ATP 이다. 이때, 세포가 사용할 수 있는 에너지가 바로 ATP이며[3], 유기물의 화학 에너지를 이용하여 ATP를 만드는 작용이 세포 호흡이다. 따라서 미토콘드리아는 생명 활동에 필요한 ATP를 합성하는, 즉 세포 호흡을 담당하는 세포 소기관이라고 말할 수 있다.[4]
미토콘드리아의 이러한 작용은 화력발전소에 비유할 수 있다. 발전소는 연료를 태워 물을 끓여 얻은 수증기의 압력으로 터빈을 돌려 이를 전기 에너지로 바꾸는 일을 한다. 즉, 물질의 화학에너지 → 열 에너지 → 운동 에너지 → 전기 에너지 순으로 순차적으로 에너지로 바꿔가서 종국에는 우리가 필요한 전기 에너지를 얻게 된다. 미토콘드리아도 이와 같다. 미토콘드리아는 유기물이라는 연료를 산화시켜 얻은 에너지로 이온(양성자)[5]의 위치 에너지(pH농도의 차이)를 만들어 낸다. 즉, 이온을 펌프질해서 미토콘드리아 가장자리(막 사이 공간)로 끌어올린다. 이렇게 위치 에너지가 만들어지면 이온들이 위치 에너지를 해소하며 에너지를 발산하는데(양성자들이 내막에 붙어있는 ATP 합성 효소를 통하여 기질로 들어온다.), 이 에너지를 이용하여 ATP를 합성해 낸다.[6][7] 즉, 물질의 화학 에너지 → 위치 에너지 → ATP의 순으로 차례대로 에너지 형태를 변환해 가며 최종적으로 신체가 필요한 에너지인 ATP를 합성해 낸다. (이렇게 이온의 농도 차이를 이용하여 ATP가 합성된다는 것을 '화학 삼투이론(chemiosmotic theory)'이라고 한다.)
이러한 미토콘드리아가 관여하는 일반적인 세포 호흡의 과정은 해당 작용(Glycolysis), 시트르산 회로(Citric acid cycle)[8], 산화적 인산화(Oxidative phosphorylation)의 세 단계로 이루어진다. 간략하게 말하자면 해당 작용과 시트르산 회로에서 기질을 산화시켜 얻은 에너지[9]를 산화적 인산화 과정에서 사용하여 ATP를 얻는 것이다. 다만, 시트르산 회로와 달리 해당과정은 미토콘드리아에서 일어나지 않는다.(해당 과정은 세포질에서 일어남.)
미토콘드리아에 문제가 생겨 세포 호흡이 비정상적으로 이루어지면 신진대사율이 엄청나게 높아져서 추위를 안 타는 경우가 생기고 쓸데없는 열량 소비로 금세 마르고 쉽게 지친다. 왜냐하면 필요한 ATP가 충분히 생성되지 않으니, 이를 보충하고자 세포 호흡을 더 많이 해야 하기 때문이다. 그 외 뇌졸중, 근육마비 등의 동시다발적인 질병에 걸릴 수 있다. 한편, 미토콘드리아에 돌연변이가 생겨서 청각 쪽에 이상이 생기는 경우도 있다.
이렇게 미토콘드리아에 문제가 생기면 열량 소비가 많아진다는 것에 착안해서 미토콘드리아 내막의 양성자 농도 기울기를 없애는 DNP를 과거에는 다이어트 약으로 사용하기도 했으나, 부작용이 극심해서 금지되었다. 혹시 가만히 있어도 살이 빠진다는 것에 혹해서 구해 먹고 싶은 사람도 있을 수 있는데, 별로 좋지 않은 생각이다. 왜냐하면 이 약을 먹으면 운동을 안 해도 되어서 편해지기는커녕 '''운동을 하지 않고 있어도 운동을 하고 있는 것처럼''' 힘들게 되고 다이어트 효과는 미미한데[10][11], 다이어트 효과를 보기 위하여 투여량을 늘리면 죽기 때문에 무턱대고 투여량을 늘릴 수가 없다. 즉, 살이 빠지는 효과를 보려면 치사량만큼 먹어야 한다는 말. 얌전히 포기하는 것이 이롭다.
미토콘드리아의 에너지 효율은 약 40%이다. 보통 자동차들의 에너지 효율이 20%를 넘지 못하는 걸 보았을 때 매우 높은 효율이다. [12] 심지어, 사용되지 못한 에너지도 체온을 높이는데 쓰이므로, 최고의 가성비(?)를 가진 발전소라고 할 수 있다.[13]
3. 기원
미토콘드리아는 대부분의 다른 소기관들과 달리 자체적인 DNA와 박테리아의 리보솜을 가지고 있고[14] 세포에서 자체적으로 생산되는 게 아니라 자기가 알아서 분열함으로써 수를 불린다. 그리고 박테리아의 세포막 구조와 유사한 이중막 구조를 가지고 있다. 이건 엽록체에서도 나타나는 특징인데, 이 특이성 때문에 미토콘드리아와 엽록체의 기원은 '''또 하나의 독립적 생물'''이었다는 타당성 높은 학계 주장이 있다. 먼 과거에 어쩌다가 세포 안으로 들어가게 된 유기호흡을 하는 세균(호기성 세균, aerobic bacteria)이 세포와 공생을 하면서 막대한 ATP를 제공하고 그 대신 영양분과 안전을 보장받는 관계를 맺은 것이 현재의 미토콘드리아라는 것이다. 이를 세포공생진화설(endosymbiosis), 간단히 공생설이라고도 한다.
오랜 세월 동안 공생 관계가 지속되면서 세균으로서의 기능은 흔적만 조금 남기고 사라졌기에, 더 이상 미토콘드리아는 독립적인 생물체는 아니게 되었다. 미토콘드리아를 세포에서 떼어 놓으면 사멸하며, 자체적인 DNA가 있긴 하지만 전사 번역은 핵DNA에, 분열과정 자체는 소포체에 의존하기 때문에 거의 필요없다. 다만 미토콘드리아의 원형이 세균이었다는 점과 미토콘드리아나 색소체처럼 행동하는 세균들이 많은 곤충에 보존되어있다는 점에 착안, 원핵생물을 목표로 하는 약물을 활용해 일부 기생충이나 해충을 제거하는 접근은 실제로 유효하다.
이러한 미토콘드리아와 진핵생물과의 공생은 생명체의 진화에서 가장 중요한 과정이었다고 평가받는다. 기껏해야 해당작용이나 하던 생물이 매우 높은 효율로 세포 호흡을 할 수 있게 되었으니, 전에는 상상도 할 수 없던 고에너지 대사가 가능해졌고, 세포는 넘쳐나는 에너지를 토대로 큰 구조물을 만들기도 했다.
최근 진핵생물과 가장 가까운, 어쩌면 조상일 수도 있는 고세균이 발견되어 그에 대한 연구가 이루어지고 있다. #
4. 외형
크기는 0.2~3㎛정도이다. 모양과 크기와 수도 생물종, 세포의 종류와 역할에 따라 다양하지만 보통 너비는 0.5㎛, 길이는 2㎛ 정도 된다. 표지 단백질은 숙신산탈수소효소이며, 위상차 현미경을 사용하면 살아 있는 세포에서도 관찰이 가능하고, 야누스그린 B에 염색되어 다른 부분과 쉽게 구별된다. 또한 시토크롬산화효소에 대한 나디반응, 숙신산탈수소효소에 의한 테트라졸리움염 환원반응으로 염색하여 검출한다.
1개의 세포에 함유된 미토콘드리아의 수는 세포의 에너지 수용에 관계되며, 보통은 세포질의 25%를 차지하는데 일반적으로 호흡이 활발한 세포일수록 많은 미토콘드리아를 함유한다. 예를 들어, 간세포 1개당 1,000∼3,000개, 식물세포에서는 100∼200개 정도를 볼 수 있다.
5. 연구 현황
5.1. 미토콘드리아의 미세구조 연구
전자 현미경이 발달함에 따라 미토콘드리아의 미세구조가 상세하게 연구되어 있다. 또 세포 파쇄액을 원심분리한 세포분획법에 의해 미토콘드리아의 화학적 성분과 생물학적 기능이 밝혀졌다. 이런 연구의 일환으로, 빛을 쪼이면 조직의 회복이 빨라지는 것이 물분자의 간격 변화로 미토콘드리아의 분자 터빈을 활성화시켜서 일어나는 현상이라는 결과를 얻었다.
5.2. 미토콘드리아 DNA의 유전 및 질환 관련 연구
위에 언급한 바와 같이 미토콘드리아는 독립된 원형 DNA로 핵산을 가지며, 인간의 경우 모계에서 99.99% 물려받는다.[15] 이런 이유로 미토콘드리아 관련 질병은 모계 유전된다. 또한 어머니 → 딸로 계속 전달된다는 특성을 이용하여 인류의 공통 조상을 찾는 데 이용되기도 하는데, 자세한 내용은 미토콘드리아 이브를 참조할 것.
따라서 미토콘드리아가 가지고 있는 독자적인 DNA는 미토콘드리아가 증식할 때 역시 복제되는데, 핵에 있는 DNA보다 돌연변이가 생길 확률이 높다. 돌연변이[16]가 생긴 미토콘드리아는 다른 정상 미토콘드리아와 같은 세포 내에 존재하면 (heteroplasmy) 대부분의 경우에 정상 미토콘드리아가 돌연변이가 일어난 미토콘드리아의 결함을 메꿔주기 때문에 정상 표현형을 가지는데, 이 돌연변이 미토콘드리아가 모계유전이 되어 한 세포 내에 돌연변이 미토콘드리아만 남게 되면 (homoplasmy) 돌연변이 표현형이 나타난다. 이와 관련된 질병들은 유전병이기에 대부분 난치병이고, 미토콘드리아DNA가 주로 세포호흡에 필요한 사이토크롬 복합체형성에 관련하기 때문에 대사관련 장애가 주를 이룬다.
그러나 주의해야할 것은 100%가 아닌 99.99%로 모계유전이 일어난다는 것이다. 2018년말, 일부는 아버지의 미토콘드리아에게서도 유전될 수 있다는 것이 밝혀졌다.[17] 이전에도 적은 양은 아버지에게서 유전된다는 것이 주장이 있었지만 무시되어 왔으며 최근에서야 뒤늦게 인정받기 시작하였다. 정자로 종종 아버지의 미토콘드리아가 들어오며 일반적으로는 자가소화를 통해 아버지의 미토콘드리아DNA는 소멸되어야 하나 이 메커니즘이 작동되지 않아 이런 현상이 발생한다고 한다. 그러나 아버지로부터 온 미토콘드리아는 정상적인 임무를 수행하기 힘든 것으로 보인다.
국내에서도 미토콘드리아 관련 질환 연구가 활발하게 이루어졌는데, 미토콘드리아 질환 전문가인 이영목은 미토콘드리아의 DNA 변이에 의한 발병이 한국 내에서도 10만명 중 1명 꼴이고, 환자 수가 600에서 700명 정도 나타난다고 하는데, 실제 수는 이보다도 더 많을 것이라고 한다. 증상은 다양한 편인데, 원인 모를 증상으로 이 병원 저 병원을 다니게 된다고 한다. 그나마 특징적인 증상은 '발달 지연'이나 '퇴행'인데, 만약 유아가 갑자기 못 걷고, 못 앉고, 못 먹고, 호흡이 불안해진다면 이 질환이 의심해야 한다고 한다. 이에 대한 치료법도 2021년 현재는 '어떤 약을 써서 완화가 되었다.'는 일종의 경험 치료에 의존하고 있다고 한다.[18]
최근엔 자폐증의 유발 요인도 미토콘드리아 내 DNA의 변이가 원인일 것이라는 연구 결과도 나왔다.
2021년 2월에는 자폐증의 유발 요인도 뇌세포에 에너지를 공급하는 미토콘드리아 내 DNA의 변이가 원인일 수 있다는 미국 필라델피아 아동병원 미토콘드리아ㆍ후성유전체학 센터의 더글러스 월리스 교수 연구팀의 연구 결과가 나왔다. 생쥐에 돌연변이가 발생한 결함 DNA를 주입한 결과 사람의 자폐증과 비슷한 증상을 보이더라는 연구였다.[19]
5.3. 미토콘드리아 DNA의 편집방법 연구
이러한 미토콘드리아 내 DNA의 결함을 해결하기 위해서, 미토콘드리아 내에 있는 DNA를 직접 편집하려는 시도가 있었는데, 사실 일반적인 DNA 교정을 위해 사용되는 크리스퍼 유전자 가위(CRISPR)로는 미토콘드리아 내에 있는 DNA에 대한 교정이 불가능하다. 절단 효소가 미토콘드리아 내의 DNA를 인식하기 위해서는 가이드 RNA의 도움이 필요한데, 이 가이드 RNA가 미토콘드리아 막을 통과하지 못하기 때문이었다. 하지만 2020년에 미국 브로드 연구소[20]의 데이비드 리우 교수 연구팀이 미토콘드리아 DNA를 정밀 편집하는 분자 도구인 DdCBE를 개발하였고, 이 기술을 바탕으로 2021년 2월에는 대한민국의 기초과학연구원(IBS)은 실제로 생쥐의 미토콘드리아 내의 DNA를 편집하여 세계 최초로 동물의 미토콘드리아 DNA의 특정 염기를 수정하는데 성공하여, 차후 미토콘드리아 내 DNA 관련 질환에 대한 치료법이 발전할 가능성이 높아졌다.[21]
6. 어원
고대 그리스어가 어원으로, '실'을 뜻하는 μίτος와 '작은 알갱이'를 뜻하는 χονδρίον의 합성어이다. 겉모양이 낱알을 닮고 내부 구조가 마치 끈을 말아 놓은 것 같다고 하여 붙여진 이름이다. 한자어로는 어원이 되는 단어에서 그대로 따와 사립체(絲粒體)라고 하며, 중국에서는 선립체(線粒體)라고 부른다. 콘드리오솜이라고도 한다.
7. 기타/이야깃거리
세포생물학을 배우지 않은 중학생 때 어정쩡한 성교육을 받고 미토콘드리아가 정자에만 있다고 생각하게 되는 경우가 많은데, 당연히 '''전혀 아니다.''' 이것은 흑인이 숨을 쉰다고 다른 인간은 모두 숨을 쉬지 않는다는 것과 비슷한 생각이다. 우리 몸의 모든 세포에는 비율만 다를 뿐 미토콘드리아가 있다. 우리 몸에서 미토콘드리아가 사라졌다고 생각하면 우리 몸은 1분도 채 버티지 못하고 사망할 것이며, 이는 다른 진핵생물도 마찬가지이다. 다른 체세포와 비교해 봤을 때 정자에서 미토콘드리아의 역할이 매우 중요하기에 강조되는 것뿐이다.
진핵생물을 제외한 세균(Bacteria)과 고세균(Archaea)은 미토콘드리아를 가지지 않고 그 본체 자체가 미토콘드리아 기능을 한다.
세포의 발전소란 이명에 어울리게 엄청난 열을 발생시킨다. 그리고 미토콘드리아 내부 온도는 섭씨 50도에 육박한다고 한다! 섭씨 50도면 단백질이 변성할 정도의 고온이라, 이 정도의 고온일 줄은 학자들도 예상하지 못했다고. 게다가 암세포의 경우 정상 세포의 미토콘드리아보다 5~9도 정도 더 뜨거운 미토콘드리아를 갖고 있다고 하니 놀라운 일이다.
이처럼 고열을 내는 세포 내 소기관이라, 인체발화 괴현상이 미토콘드리아와 관련있을 것이란 주장이 꾸준히 있다. 하지만 인체발화라는 게 워낙 신빙성이 떨어져서, 이 주장을 진지하게 검토하는 학자는 없다.
스타워즈 영화에 등장하는 신비로운 힘인 포스가 세포 내에 있는 미디클로리언이라는 작은 기관인지 생물체인지로부터 나온다는 설정이 프리퀄 시리즈에서 소개되었는데, 이 미디클로리언의 모티브가 미토콘드리아라고 한다. 물론 이 설정은 팬들의 욕을 바가지로 뒤집어쓰고 이후 작품에서는 언급 자체가 금기시될 정도로 묻혔... 었지만 시퀄 출시 이후 스타워즈가 막 나가자 이 설정은 재평가를 받았다.
양웹에서는 '미토콘드리아는 세포의 발전소이다'[22]라는 밈이 쓰이는데 주로 학교에서 배우는 쓸데없는 잡지식들에 대한 조롱으로 쓰인다.
기사 희귀질환인 미토콘드리아 결핍증(MDS)[23]을 앓는 아기의 연명치료를 중단하라는 요구가 나오면서 연명치료를 유치하기 위해 대법원, 국제인권재판소까지 갔었지만 결국 패소했다. 사례를 들어보면 매우 안타깝지 않을 수 없다. 미토콘드리아가 없으면 생명유지가 불가능하다.[24] 유지한다 해도 장애인으로도 활동을 전혀 못 하는 식물인간이 된다. 하지만 프란치스코 교황과 도널드 트럼프 미국 대통령이 큰 관심을 보이는 등 뜨거운 감자로 떠올랐고 급기야 컬럼비아 대학교의 히라노 미치오 교수가 ‘뉴클레오시드 치료법’을 시도 해보겠다고 밝혔지만 MRI 촬영 결과 시기가 너무 늦어 시도 할 수 없다는 결론을 내렸고 결국 찰리 가드의 부모는 연명 치료 포기를 선언했다. 기사 이후 찰리 가드는 호스피스 병동으로 옮겨졌고 거기서 생명유지장치를 떼며 2017년 7월 28일 짧은 생을 마감했다. #
8. 관련 항목
[1] 쿠르츠게작트의 영상.[2] 단수형: Mitochondrion[3] 엄밀히는 에너지 자체가 아니라 에너지를 쉽게 사용할 수 있는, 말하자면 에너지의 화폐라고 할 수 있다.(에너지가 화학 결합의 형태로 저장되어 있다.) 이 문서에서는 설명의 편의를 위해 ATP를 에너지 자체인 양 취급했다.[4] 미토콘드리아가 없어도 호흡을 할 수는 있다. 그런 경우 일반적으로 산소를 쓰지 않는데(아세트산 발효같이 산소를 쓰는 특수한 경우도 있다.) 일반적으로 미토콘드리아가 없이 세포 호흡을 하는 과정을 발효라고 한다. 다만 대부분의 경우 효율이 극악으로 낮아서(미토콘드리아를 거쳐 포도당 완전 분해 시 38ATP가 나오지만 해당 과정만 거치는 젖산 발효의 경우 2ATP만 나온다.) 진핵생물에선 특이한 경우를 제외하면 발효를 하는 일이 별로 없다.[5] 여기서 양성자는 H+이온을 뜻한다.[6] 이 과정에서 물이 생성된다.[7] 물이 생성되는 이유로는 중화 반응을 생각하면 쉽다. 유기물(주로 포도당)을 산화 시켜 이온을 얻으면 PH농도가 변하게 된다. 여기에 인산기가 결합하면 중화가 되고 열과 물, 그리고 ATP가 남는 것이다. 실제로는 여러 단계를 거처 포도당을 ATP로 바꾸는데 자세한 과정은 ATP참고 - 모든 물질은 안정 되려는 성질을 가지고 있고 에너지를 많이 가지고 있는 것보단 적게 가지고 있는 것이 더 안정적이다. 또한 질량을 가지고 있는 모든 물질은 그 질량을 유지하기 위한 상응하는 에너지를 가지고 있어야 한다. 대부분의 물질은 조금이라도 더 에너지를 버리려고 하지만 결합 에너지 밑으로는 버리지 못하기에 조금이라도 더 에너지를 버리기 위해 이온 결합 한정으로 결합 에너지가 적은 쪽으로 자신의 이온 파티너를 바꾸는 것이 중화 반응이다. - 이 결합에너지의 차이 만큼 열에너지의 형태로 발산되는 것이다. H+이온과 OH-이온이 만나 물이 발생하는 것은 덤이다.[8] TCA 회로라고 하기도 한다.[9] 양성자가 NAD+에 결합하여 NADH + H+ 의 형태로 전달된다. 정확히는 양성자와 두 개의 전자가 수소 음이온 형태로 들어간다. 포도당으로부터 얻은 pyruvate에서 전자를 뽑아내고 그 전자를 NAD+에 저장한다고 생각하면 된다.[10] 이는 신체가 본능적으로 에너지를 쓴 만큼 먹어서 다시 채워넣으려 하기 때문이다. 한시간 내내 뛰어도 컵라면 하나, 감자칩 한봉지 열량도 안 된다는 것을 생각해보자. 운동을 죽어라고 해도 의식적으로 식이조절을 하지 않으면 자연스럽게 이것 저것 더 먹게 돼서 살은 전혀 안 빠진다(...). 운동을 하면 근육이라도 붙지 이런 다이어트 약은...[11] 식단을 전혀 고민 안 하고 "운동만 했더니 살이 빠졌다" 하는 경우를 보면 군대처럼 삼시세끼가 지급되고 딱히 간식거리가 없거나, 부모님이 주시는 대로 먹는 학생인 경우다. 특히 어린 학생의 경우 성장기이기 때문에 호르몬 버프를 받아서 운동을 조금만 해도 정말 살이 잘 빠지는데, 이때의 경험을 성인이 되어서 재현해보려다가 좌절하는 사람도 있다.[12] 열역학 2법칙에 따라 열효율은 100%가 될 수 없으며, 지금까지의 열기관은 가장 이상적인 열기관인 카르노 기관의 효율도 58%이다.[13] 산화 과정에서 열이 발산되고 ATP 합성에서도 열이 발산되니 우리 몸은 굉장히 알차게 에너지를 사용하고 있는 것이다.[14] 단, 인간을 비롯한 포유류는 미토콘드리아에 원핵생물의 70S리보솜 대신 55S 리보솜을 가진다, 생물마다 조금씩 다르게 진화하였기 때문이다.[15] 수정과정에서 미토콘드리아가 있는 정자의 꼬리 부분은 떨어져 나가고, DNA만 있는 머리 부분만 난자 안으로 들어가기 때문이다. 극소수의 미토콘드리아를 제외하면 대부분의 미토콘드리아는 난자가 갖고 있다.[16] 세포분열에서 미토콘드리아의 특이한 점은 복제되어 새로 만들어진 미토콘드리아가 반드시 새로운 세포로 가진 않는다는 것. 따라서 돌연변이가 생긴 미토콘드리아가 복제해서 돌연변이가 생긴 미토콘드리아가 생기고 그 둘이 모두 새로 생긴 딸세포로 들어갈 수도 있다. 이렇게 되면 homoplasmy가 되어 돌연변이 표현형이 생기는 것이다.[17] Biparental inheritance of mitochondrial DNA in humnas. https://www.pnas.org/content/115/51/13039.[18] 참고문헌[19] 참고문헌[20] MIT과 하버드 대학교 공동 설립. 여담으로 크리스퍼 유전자 가위를 개발한 UC 버클리와 원천특허 여부를 가지고, 소송전이 발생했던 연구소.[21] 참고문헌[22] 'Mitochondria is the Powerhouse of the Cell'[23] 유전자 문제로 미토콘드리아들이 근육과 뇌에 필요한 에너지를 만들어내지 못하는 희귀질환. 이 병에 걸리면 근육과 장기가 퇴화되다가 끝내 사망하게 되는 불치병으로 알려져 있다.[24] 아시다시피 세포호흡을 도와주는 기관이 미토콘드리아라서, 없으면 인공호흡기를 써도 위험하다.[25] 꼭 관련이 없지는 않은데, 그 이유는 청산가리가 우리 몸에서 분해될 때, 나오는 물질 중 하나가 세포 내의 미토콘드리아를 죽이기 때문이다.