NSAID
1. 개요
'''NSAID(Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug, 비스테로이드성 항염증제)'''
항염증제[1] 중, 마약성 진통제와 스테로이드를 제외하고 항염증진통 작용을 하는 약들의 총칭이다. 몇몇 진통제가 여기 포함된다. '엔세이드'라고 읽기도 한다.
NSAID는 아스피린과 일정부분 같은 기전을 공유하므로 Aspirin-like drug라고도 한다. 그러나 통풍에 NSAID는 필수적으로 처방되는 약이지만 아스피린은 '''절대 금기'''다. 통풍 관련해선 어떤 경우에도 처방하지 않는 것이 기본원칙이다.[2] 타이레놀(아세트아미노펜)이 유사하게 쓰이는 경우가 있어 함께 묶는 경우가 왕왕 있지만, 타이레놀은 NSAID가 아니다. [3]
항염증진통제와 달리 항염증제는 보통 streptokinase/streptodonase 복합제제(전문의약품)[4]이나 bromelain 등을 말한다.
2. 약물 종류
모든 NSAID에는 FDA[5] 블랙박스 경고가 붙어있다.
- 살리실산(salicylic acid) 계열
- 아세틸살리실산(Acetyl Salicylic Acid): 대표적인 NSAID로, 흔히 아스피린이라는 이름으로 매우 잘 알려져 있다. 다른 NSAID와는 달리 항응고작용이 강한 특이한 성질을 가지고 있다.
- 디플루니살(Diflunisal)
- 페닐아세트산(phenylacetic acid) 계열
- 디클로페낙(Diclofenac): 알레르기로 심각한 부작용이 일어날 수 있는 진통제 중 하나. 한 응급실에서 이 진통제 투약으로 식물인간이 된 사례가 있다.
- 에토돌락(Etodolac)
- 프로피온산(propionic acid) 계열
- 이부프로펜(Ibuprofen): 해열제로 많이 알려져있다. 국내에서 유명한 약으로는 써스펜, 부루펜 등이 있다.
- 플루르비프로펜(Flurbiprofen)
- 케토프로펜(Ketoprofen): 파스나 파프제로 만들어진 경우가 많다.
- 록소프로펜(Loxoprofen): 록소닌(다이이찌산쿄-동화)가 대표적. 케토프로펜처럼 파스나 파프제로 만들어진 경우가 많고, 정형외과질환에 주로 처방된다.
- 인돌(indole) 계열
- 인도메타신(Indomethacin)
- 나프틸프로피온산(naphthylpropionic acid) 계열
- 나프록센(Naproxen): 상품명은 낙센이며 스위스 로슈 사에서 개발. 심혈관계 부작용이 가장 적은 NSAID로 알려져 있다.
- 안트라닐산(anthranilic acid) 계열[7]
- 메페남산(mefenamic acid): 과거에 특히 생리통 및 사랑니 발치후 진통에 많이 이용된 항염증/진통제이나, 비용이 비싸고[6] 약효가 상당히 강력하고 광범위한 데다 다른 약과의 상호작용이 위의 다른 NSAID들에 비해 많아(300가지 이상) 부작용 발생 확률이 상대적으로 높은 탓에 현재는 그리 많이 이용되지 않는다. 다만, 상대적으로 높을 뿐이지, 선택적 COX-2 억제제보다는 훨씬 낮다. 그러나 같은 안트라닐산 계열 NSAID중에서는 위장에 부작용이 일어날 확률이 1~10% 정도로 가장 낮아서, 지금도 종종 치과 및 산부인과에서 쓰인다. 다만 효력지속시간은 길어봐야 네 시간 정도로 꽤 짧은 편. 때문에 사랑니 발치 후에 나프록센을 처방하는 사례도 증가하고 있다.
- 옥시캄(oxicam) 계열
- 피록시캄(piroxicam): 펠덴, 화이자
- 클로닉신(clonixin) 계열
- 콕시브(coxib) 계열(선택적 COX-2 억제제 계열)
- : 저 위의 약보다 훨씬 좋은 성능을 갖고 있던 약이었으나, 심혈관계에 치명적인 부작용이 발생함이 밝혀졌고, 결국 2004년에 미국에서 퇴출당했다.
- 세레콕시브: 미국에서 유일하게 판매되는 선택적 COX-2 억제제.
- 피로콕시브(firocoxib): 동물용 의약품으로 현재 개와 말에서 사용이 허용되어 있는 콕시브 계열 약품. 사람에게 사용하는 것은 허용되어 있지 않다.
3. 약리학적 작용기전
NSAID는 그 구조들이 다 다르지만 공통적인 약리작용을 통해 진통작용을 한다.
한줄로 요약하면 염증을 유발하는 물질인 prostaglandin을 만드는 COX(cyclooxygenase)라는 효소를 억제한다.
자세히 풀어쓰면 대뇌에 통증을 전달하고 염증작용을 일으키는 프로스타글란딘(Prostaglandin)을 합성하는 COX(Cyclooxygenase)라는 효소에 대해 저해작용을 한다. 자세한 사항은 프로스타글란딘 참고. 프로스타글란딘 합성이 억제되므로 항염증진통작용을 한다.(염증이 일어나면 통증이 따르는데, 그 염증을 억제하기 때문에 항염증(소염) = 진통작용이라고 보면 된다. 물론 예외는 있지만 보통은 그렇다. 그래서 보통 NSAID가 진통제에도 해당되고 항염증제에도 해당되어서 '항염증진통제'라고 묶어서 부른다.)
COX에는 두 종류가 있는데 COX-1과 COX-2다. COX-1은 혈액응고와 위점막 보호에 관련된 효소이고(위점막 보호 작용은 항상 일어나야 하므로 몸이 아프지 않아도 항상 발현된다.) COX-2가 염증작용과 관련된 효소인데(즉, 아플 때만 주로 발현된다.) 잘 알려진 아스피린[8]은 두 종류의 COX에 비선택적으로 작용하기 때문에 항염증(COX2 저해)를 목적으로 썼다가 위점막 보호 효과가 떨어져(COX1 저해) 위궤양이 일어나는 부작용이 발생하게 된다. (NSAID를 처방할 때 소화기계 약과 함께 처방하는 이유이다.) 이는 다른 비선택적 저해제인 나프록센, 이부프로펜 등도 마찬가지다. 다만 아세트아미노펜(흔히 타이레놀이라고 부르는 그것)은 COX1이나 COX2 저해 작용이라기보다는 다른 기전에 의해서 해열 작용을 한다고 하는데 현재 연구에 의하면 뇌에서 주로 작용하는 COX3에 작용하는 것으로 추측 중이다.출처는 한국약학교육협의회, 약물학 그런데 보통 아세트아미노펜은 COX1이나 COX2에 작용하지 않을뿐더러 COX3에 작용하는 것도 진짜인지 아닌지 논란이 되고 있어서 NSAID로 부르지 않는다.
그럼 위장관 부작용이 없도록 COX1은 가만 놔두고 COX2만 저해하면 되지 않느냐? 그래서 개발된 것들이 COX2 선택적 저해제이다. 다만 지금까지 개발된 대부분의 COX2 선택적 저해제들은 매우 심각한 심혈관계 부작용 때문에 단 하나(celecoxib)를 제외하고 모두 시장에서 퇴출되었다. 부작용의 이유는 COX2만 억제시키니 COX1과 COX2의 균형이 깨어져버리고, COX1,2를 만드는 데 쓰여야 할 전구물질이 모두 COX1 쪽을 만드는 데 쓰여버려 COX1의 과발현이 유도되어 혈액 응고가 과다하게 촉진되어 심혈관을 막아버리기 때문이다.
그럼 유일하게 남은 celecoxib가 위장관 질환도 없고 심혈관 질환도 없고 항염증진통작용만 있는 완벽한 NSAID인가? 그건 또 아니다. 왜냐면 celecoxib도 심혈관 질환의 가능성은 다른 NSAID보다 높긴 높다. 전혀 없는 수준이 아니기 때문에 심혈관 질환 위험군(고령, 당뇨병, 이상지질혈증 등이 있는 사람)에게는 비추천한다. 그리도 또 다른 이유는 비싸다는 것(...). 2017년 기준으로 celecoxib 단일 제제들은 한 알에 300~600원, naproxen 단일 제제들은 한 알에 60~80원이다. 10배 가까이 차이가 난다. 아픈 사람에게 약값으로 엄청난 금액이 청구되면 그건 그것대로 고통이다.
이 뒤의 내용은 약리학 전공 지식이므로 어려우면 넘어가도 된다. 요약하자면 아스피린만이 좀 특이해서 혈액 항응고작용이 강하다는 것. 참고로 NSAID들은 원래 가역적 COX 억제제이다. 그래서 한 번 억제시키고 나도 다른 약물이나 몸 속의 대사 효소에 의해 다시 활성화가 가능하다. 다만 아스피린만이 예외적으로 비가역적 COX 억제제다. COX1는 억제되면 핵이 없어 분열과 대사를 더이상 진행할 수 없는 혈소판에서 유래하고, COX2는 억제되어도 세포 내 핵이 있어 다시 효소를 발현할 수 있는 혈관내피세포에서 유래하기 때문에, 비가역적 억제제(아스피린)를 투여하게 되면 COX1은 다시 만들어낼 수가 없어서 혈액 응고가 비가역적으로 차단되어 버리고 COX2는 다시 만들어내서 항염증진통작용은 점점 줄어들게 된다. 따라서 아스피린은 항염증진통작용보다 혈액 항응고작용이 강하다. 그래서 심혈관 질환 예방의 목적으로 투여하기 좋은 약이다. (=저용량 아스피린 요법) (※ 다른 가역적 NSAID들은 혈액 응고 차단이 시간이 지나면 풀려버리므로 아스피린만큼 효과가 없다.)
아스피린은 항응고가 아닌 항 혈소판제로 분류 되며 위의 설명을 그대로 알면 곤란하다.
4. 부작용
NSAID들의 공통적인 부작용을 설명한다. 몇 가지 약물은 작용기전의 차이로 예외가 있을 수 있다.(COX2 선택적 억제제는 위장관 부작용이 적다든가 하는 것.)
위에서 설명한 대로 COX1을 건드리는 약물은 '''기본적으로 위장관 부작용'''이 발생한다.[9] 그 외에도 COX2를 억제하면 COX1의 활성이 증가하는 것과 같은 논리로 COX1, COX2를 같이 억제하면 LOX가 활성화된다(...). LOX는 프로스타글란딘의 원료가 되는 아라키돈산에서, 프로스타글란딘이 아니라 류코트리엔을 합성하는 효소인데 류코트리엔은 기관지 수축 작용이 있다. 즉, COX1, COX2를 억제해버리면 LOX가 발현되어 기관지 수축 작용이 생긴다. 기관지 수축은 천식 증상을 말한다. 기관지가 좁아져서 공기가 잘 안 통하고, 결론적으로는 숨을 쉬기 어려워지는 것이다. 이를 아스피린성 천식이라고 한다.
그 외에도 프로스타글란딘 중 심혈관을 확장시켜줘서 혈관의 혈액을 잘 통하게 하는 것(PGI2)이 있는데(위에서 설명한 것과 다르게 이것은 항응고 작용으로 혈액을 잘 통하게 하는 것이 아니다) 이를 억제해버리면 혈관이 수축되어 심혈관에 장애가 생길 수 있다. 하지만 일반적으로 거의 생기지 않는 부작용이다.
아스피린은 좀 특이한 게, 신장의 산성도를 변경시킬 수 있다. 저용량은 요산의 배설은 억제하고 고용량은 요산의 배설을 촉진하는데 어떤 경우는 통풍 발생에 관여할 수 있어 '''급성 통풍에 NSAID는 필수적으로 처방해야 하지만 아스피린은 절대금기다.''' 또한, 아스피린은 라이증후군이라고 하는 특별한 부작용의 위험성 때문에, '''소아에게는 사용이 권장되지 않는다.'''[10]
항염증진통제의 장기복용은 혈압을 상승시킬 수 있으며, 천식환자에게는 천식발현율을 높이기 때문에 경구제제뿐 아니라 파스와 같은 외용제제도 조심해야 한다. 링크
단기적으로 급성 심근경색 위험과 연관이 있다는 연구결과가 2017년 5월 'BMJ: British Medical Journal'에 자세히 발표되기도 하였다.
4.1. 관련 통계
다음은 고혈압이 있는 상황에서 NSAID를 복용한 환자들의 심혈관계 부작용 발생 빈도를 나타낸 통계이다. 참조한 논문은 Comparative cardiovascular safety of nonsteroidal anti‐inflammatory drugs in patients with hypertension: a population‐based cohort study(저자: Yaa‐Hui Dong, Chia‐Hsuin Chang, Li‐Chiu Wu, Jing‐Shiang Hwang, Sengwee Toh)이며, 해당 논문은 2018년에 발표되었다.
- 이 표에서 심혈관계 부작용이란, 부정맥, 심근경색, 뇌경색 및 뇌출혈, 울혈성 심부전 등과 같은 중대한 부작용을 의미한다.
- 대략적인 발생률이 가장 높은 것은 빨간색, 가장 낮은 것은 파란색으로 표시.
[1] 소염제라고도 많이 불린다[2] 뭣모르고 비슷한 약이라고 아스피린 먹다가 통풍이 재발하는 사람이 한둘이 아니다.[3] NSAID를 풀어 쓰면 비스테로이드성 항염증진통제인데, 타이레놀은 해열진통제로, '''항염증 효과가 거의 없다.'''[4] 항염증효소제는 그 특성 때문에 효과에 논란이 꾸준히 있었고 결구 임상 재검토에 들어가서 어떻게 될지 모르는 상황. 참고.[5] 미국 식품의약국[6] 미국 기준이다. 미국에서는 2014년에 1주일치 메페남산 처방 시 약값이 426~571달러(약 67만 원!)이지만 영국에서는 같은 분량이 1.66~8.17파운드(약 1만 2천 원)에 불과하고, 한국은 뭐... [7] 이게 상당히 골때리는데, 이 계열의 NSAID는 페나믹산(fenamic acid)이라는 안트라닐산의 파생형을 바탕으로 만들어졌다. 근데 안트라닐산은 살리실산과 매우 흡사한 모양을 가지고 있고(살리실산 분자구조에서 하이드록시기(-OH) 빼고 아미노기(-NH2) 붙이면 된다...), 살리실산은 아스피린이 몸 안에서 대사하여 만들어지는 물질이다. 결국 아스피린의 머나먼 친척인 셈.[8] 앞서 말했다시피 아스피린은 비슷한 기전을 공유하지만 다른 약이다.[9] NSAID중 위장관 부작용 정도의 순서는 아세트아미노펜(타이레놀) <<<(넘사벽) <<< 세레콕시브 < 아세클로페낙 < 이부프로펜 < 멜록시캄 < 인도메타신 < 나프록센 < 피록시캄 < 케토롤락 순이다. 타이레놀(아세트아미노펜)이 위장 부작용이 가장 적다고 볼 수 있다. 출처 [10] 단, 가와사키병의 경우에는 예외적으로 아스피린을 투여한다.